Virus antitumorales

Virus creados para atacar selectivamente a las células antitumorales

Científicos del IDIBAPS Instituto para la Investigación Biomédica y en el Instituto de Investigación en Biomedicina IRB de Barcelona, han llevado a cabo un estudio en el que se diseña una nueva estrategia para construir virus genéticamente modificados capaces de atacar de manera selectiva células tumorales sin dañar las células sanas.

Los tratamientos convencionales del cáncer presentan muy escasa selectividad y causan muchos efectos secundarios indeseables. Frente a ellos, la propuesta que se presenta en este trabajo se basa en el desarrollo biotecnológico de adenovirus oncolíticos que sólo pueden iunfectar a las células tumorales. Mediante ingeniería genética pueden ser “construidos” virus capaces de ejercer efectos terapéuticos sobre los tumores.

Para ello, los investigadores se han basado en la proteína CPEB, que presenta expresión diferencial en las células tumorales respecto a las células sanas. Las proteínas de esta familia CPEB se unen a moléculas de RNA y controlan la expresión de centenares de genes, de manera que participan en la reparación de tejidos dañados. Cuando estas proteínas aparecen de manera desequilibrada, cambian los patrones de expresión génica y contribuyen al desarrollo de procesos patológicos, entre ellos el cáncer. El trabajo desarrollado se centra en la proteína CPEB4, que se expresa de forma muy elevada en células cancerosas y es necesaria para el crecimiento del tumor; y en la proteína CPEB1, expresada en tejidos sanos y nunca en células cancerosas. La estrategia terapéutica se ha basado en el diseño de un virus capaz de atacar sólo a las células que presentan elevados niveles de CPEB4 y, por tanto, tumorales, respetando a las cálulas sanas.

Los adenovirus empleados son particularmente específicos de células del tracto respiratorio, urinario, conjuntiva y gastrointestinales. Y por tanto resultan  muy atractivos para el tratamiento de tumores en estas localizaciones.

El procedimiento de diseño de los virus ha consistido en la modificación genética del genoma vírico mediante inserción de secuencias que son reconocidas por las proteínas CPEB y que controlan la expresión de proteínas virales. Los ensayos se han realizado en cultivos de células de carcinoma de páncreas y en ratones. Los virus oncoselectivos crreados son activados por CPEB4 y reprimidos por CPEB1, de tal manera que poseen una actividad muy atenuada o nula en células normales y una actividad incrementada en células tumorales. Cuando los virus entran en las células tumorales, se replican y lisan a la célula, liberando nuevos viriones que amplifican el proceso destrctivo del tumor. Puesto que CPEB4 es expresado en varios tipos de tumores, esta estrategia oncoselectiva puede ser váklida para otros tumores sólidos.

Los investigadores tratan ahora de combinar la estrategia diseñada con otras terapias más convencionales, y llevar a la práctica clínica el tratamiento experimental.

Noticia

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170316112147.htm?utm_content=buffer4cfb7&utm_medium=social&utm_source=twitter.com&utm_campaign=buffer

Referencia

Eneko Villanueva, Pilar Navarro, Maria Rovira-Rigau, Annarita Sibilio, Raúl Méndez, Cristina Fillat. Translational reprogramming in tumour cells can generate oncoselectivity in viral therapies. Nature Communications, 2017; 8: 14833 DOI: 10.1038/NCOMMS14833

Células tumorales infectadas por el virus modificado genéticamente después de 5 días de incubación. El virus expresa una proteína fluorescente. Las células normales no expresan esta proteína.

By Anabel Soriano (GMed)

Genética & Uso de internet

Los genes determinan nuestro uso de Internet

Un estudio realizado por especialistas del King's College de Londres cuestiona el hecho de que las personas están expuestas pasivamente a Internet, ha demostrado que los genes influyen fuertemente en uso de los medios online.
Cada persona utiliza los medios online de una manera diferente, y los investigadores se preguntaron si este hecho se debería a alguna diferencia genética entre individuos.
Características del estudio
Para realizar la investigación se analizó el uso de los medios online de 8.500 gemelos de 16 años. Dentro de ellos se diferenciaban dos grupos, aquellos gemelos que compartían el 100% de sus genes, gemelos idénticos. Y aquellos que compartían un 50% de los genes, mellizos o gemelos no idénticos. 
Los investigadores lograron estimar la contribución relativa de los genes y el entorno en las diferencias individuales con respecto al uso de los medios online.

Resultados obtenidos 
La heredabilidad describe el grado en que las diferencias encontradas se deben a factores genéticos heredados de los progenitores. Y mediante el estudio se constató que este factor influía en el tiempo dedicado a todos los tipos de medios online. Los resultados incluían los de ocio (37%) y los educativos (34%), los juegos online (39%) y las redes sociales (24%). 

Aunque, por otro lado, los factores ambientales únicos llegaron a representar casi dos tercios de las diferencias entre las personas con respecto al uso de los medios online.

Implicaciones

Los resultados obtenidos desechan la idea de que las personas actúan de manera pasiva ante los medios online, debido a que cada individuo utiliza estas nuevas herramientas de acuerdo a lo que sus genes predisponen.

Además, los investigadores encontraron una correlación entre los genes y el entorno en el que se encuentra una persona. Todo junto influye en la forma en la que se utilizan los medios online.

Noticia

http://www.tendencias21.net/Los-genes-determinan-nuestro-uso-de-Internet_a43636.html

Referencia

Ziada Ayorech, Sophie von Stumm, Claire M. A. Haworth, Oliver S. P. Davis, Robert Plomin. Personalized Media: A Genetically Informative Investigation of Individual Differences in Online Media Use. PLOS ONE (2017). DOI: 10.1371/journal.pone.0168895

By Irene Fernández

Terapia génica para sordera

Una Terapia Génica devuelve la audición a ratones sordos

La terapia génica trata de corregir errores genéticos que producen enfermedades. Para conseguirlo, una de las vías más frecuentes consiste en infectar al paciente con el gen adecuado empleando un virus. Las dificultades de la técnica hacen que, por el momento, se mantenga como un tratamiento principalmente experimental.

La revista Nature Biotechnology ha publicado dos resultados interesantes para el tratamiento de problemas del oído empleando este tipo de técnicas en ratones. Los dos trabajos van dirigidos a enfermedades auditivas de origen genético, un tipo de dolencias que afectan a alrededor de 125 millones de personas en todo el mundo.

Una de las principales dificultades a las que se habían enfrentado los científicos cuando trataban de llevar los genes correctos hasta la región del oído donde se encuentra el defecto es encontrar el vector adecuado. Hasta ahora, los virus empleados para el transporte no eran capaces de entrar en las células del oído interno que perciben las ondas sonoras.

En el primero de los dos artículos los autores muestran cómo lograron introducir un gen que produce una proteína fluorescente en las células ciliadas internas y externas del oído de un ratón. Para conseguirlo, emplearon una variante sintética de un virus, Anc80L65, que infecta a los humanos sin hacerlos enfermar. Además de llevar los genes hasta su destino, el experimento mostró que la introducción de los genes no tiene efectos secundarios.

En un segundo artículo, otro grupo de la misma universidad utilizó el mismo virus para tratar a ratones con síndrome de Usher. Esta enfermedad genética causa sordera, problemas de equilibrio y ceguera. Los investigadores introdujeron una copia normal del gen mutado, el Ush1c, en ratones con la enfermedad poco después de su nacimiento. El tratamiento hizo que se incrementasen los niveles de la proteína producida por ese gen cuando funciona correctamente y eso se tradujo en una recuperación de la audición.

Los autores pusieron a prueba a los ratones que antes eran sordos. Observaron que 19 de 25 ratones percibían sonidos menos intensos, por debajo de los 80 decibelios, el equivalente a una oficina con más de diez personas. El grupo que más beneficio recibió del tratamiento llegó a percibir sonidos de hasta 25 decibelios, una sensibilidad normal para un ratón. Los autores comprobaron también que el tratamiento mejoró los problemas de equilibrio asociados al síndrome de Usher.

Para trasladar estos resultados a los humanos, aún queda un trayecto importante. Por un lado, los responsables del estudio mencionan la necesidad de realizar el tratamiento justo después del nacimiento. Ahora quieren probar su técnica en animales más grandes y con otras formas de pérdida auditiva de origen genético.

Noticia 

http://elpais.com/elpais/2017/02/06/ciencia/1486395605_797960.html.

Referencias

Landegger, L. D., Pan, B., Askew, C., Wassmer, S. J., Gluck, S. D., Galvin, A., Vandenberghe, L. H. (2017). A synthetic AAV vector enables safe and efficient gene transfer to the mammalian inner ear. Nature Biotechnology, 35(3), 280-284. doi:10.1038/nbt.3781

Pan, B., Askew, C., Galvin, A., Heman-Ackah, S., Asai, Y., Indzhykulian, A. A., . . . Géléoc, G. S. (2017). Gene therapy restores auditory and vestibular function in a mouse model of Usher syndrome type 1c. Nature Biotechnology, 35(3), 264-272. doi:10.1038/nbt.3801

By María Tosina (DGMol)

Dolor, Depresión& Ansiedad

El dolor crónico y la depresión están conectados mediante cambios genéticos en el cerebro

Un equipo de investigación de la Northwestern University de Chicago (Illinois) dirigido por Vania Apkarian, un experto en dolor, indica que el dolor crónico puede inducir cambios genéticos en regiones del cerebro que están relacionados con la depresión y la ansiedad. El dolor crónico es una condición compleja caracterizada por diferentes síntomas sensoriales, cognitivos y afectivos, un gran porcentaje de pacientes con dolor crónico están también afectados con depresión y trastornos de ansiedad, un patrón que también se ha visto en modelos animales.

Los estudios se han realizados en modelos animales con daños en el sistema nervioso periférico, que produce síntomas similares a los presentes en personas con dolor crónico. Analizaron la actividad de los genes en regiones que están asociadas a la depresión y a la ansiedad, concretamente el nucleus accumbens, el cortex medio prefrontal y la sustancia gris periacueductal. Estas tres areas del cerebro están relacionadas con el procesamiento del dolor y de las emociones.

Encontraron cerca de 40 genes en los que la actividad era significativamente más alta o más baja que en modelos animales sin daño en el sistema nervioso. Los análisis en ratones knockout sugieren que los cambios moleculares podrían ser resultado de cambios globales en la acetilación de la cromatina.

Este estudio puede dar una guia para encontrar nuevos tratamientos y drogas para pacientes con dolor crónico.  Entender los factores genéticos y epigenéticos que estan detrás de estos cambios nos ayudará a identificar posibles métodos de tratamiento.

Noticia: https://www.newscientist.com/article/2125680-chronic-pain-and-depression-are-linked-by-brain-gene-changes/

Referencia: Descalzi, G. et al., 2017. Neuropathic pain promotes adaptive changes in gene expression in brain networks involved in stress and depression. Science Signaling, 10(471), p.1549. http://stke.sciencemag.org/content/10/471/eaaj1549.full

By Celia Vinagre (GMed)

KIAA0319&Axones&Dislexia

Descubren un gen que puede regenerar el sistema nervioso

Una investigación portuguesa ha descubierto una proteína (KIAA0319) asociada a la dislexia que puede favorecer el desarrollo cerebral y la regeneración del sistema nervioso, esta proteína regula el crecimiento de los axones de modo que disminuyendo los niveles de dicha proteína se puede aumentar la regeneración del tejido nervioso.

Con el crecimiento de las células nerviosas se podrían disminuir algunas enfermedades neurológicas que afectan al sistema nervioso. Las células nerviosas forman una red eléctrica que permite la comunicación del cerebro con diferentes partes del cuerpo. En el caso de la dislexia, es la dificultad de aprendizaje que afecta a la lectoescritura provocada por una mala comunicación del sistema nervioso.

Se ha podido determinar que niveles bajos de la proteína KIAA0319 están relacionados con la aparición de la dislexia, estos niveles están regulados por el gen KIAA0319. Dicho gen controla el crecimiento de los axones, prolongación neuronal especializada en la conducción del impulso nervioso.

En la investigación se trabajo con dos grupos de ratones, uno con expresión del gen y otro sin expresión del gen, ambos grupos presentan lesiones nerviosas. Se observo que los ratones con expresión del gen no presentaban regeneración del tejido nervioso dañado, mientras que el grupo con ausencia del gen presentaban crecimiento del tejido nervioso.

Se concluyo que la sobreexpresión del gen reduce el crecimiento de los axones, mientras que la ausencia estimula el crecimiento, restableciendo la red neuronal dañada.

La investigación continuara con ensayos clínicos en animales para comprobar, para comprobar si los inhibidores farmacéuticos del gen favorecen el crecimiento de las neuronas.

Noticia

http://www.tendencias21.net/Descubren-un-gen-que-puede-regenerar-el-sistema-nervioso_a43814.html

Referencia

https://academic.oup.com/errors/error.aspx?aspxerrorpath=/cercor/article/3002007/The-Dyslexia-susceptibility-Protein-KIAA0319#

By Carmen García (DGMol)

Terapia génica para Anemia falciforme

La terapia génica cura la anemia falciforme en un paciente

Un equipo de investigadores del Necker Children’s Hospital, ha conseguido tratar con éxito la anemia falciforme mediante una terapia génica. El tratamiento ha detenido los síntomas de la enfermedad y recuperado la producción de la proteína defectuosa responsable.

La anemia falciforme comprende un conjunto de trastornos hereditarios que afectan a la hemoglogina, proteína de los eritrocitos responsable de transportar y repartir el oxígeno a las células del organismo. Está causada por ciertas mutaciones patogénicas en el gen HBB, que codifica para una de las subunidades de la hemoglobina, la beta-globina. Algunas mutaciones en la beta-globina llevan a una alteración en la forma de los eritrocitos, que se vuelven alargados y con forma de huso. Estos eritrocitos pueden quedarse retenidos en los vasos sanguíneos y obstaculizar el flujo sanguíneo. Además, los eritrocitos falciformes pueden tienen una vida media mucho más corta que los normales, por lo que su presencia puede llevar a anemia.

En el trabajo, los investigadores utilizan terapia génica ex vivo para proporcionar un tratamiento a largo plazo frente a la anemia falciforme. El equipo extrajo células madre hematopoyéticas de la médula ósea del paciente portador de mutaciones en el gen HBB. A continuación, cultivaron las células en laboratorio y les introdujeron copias sanas del gen por medio de un vector lentiviral. Por último, reintrodujeron de nuevo las células en el paciente.

El número de células de la sangre portadoras del vector con el gen sano aumentaron durante los tres primeros meses. A los 15 meses del tratamiento las poblaciones de células con copias normales del gen HBB se mantenían en el paciente, lo que llevó a pensar al equipo que las células madre tratadas son capaces de mantener a largo plazo la producción de células que llevan copias intactas del gen HBB.

Las pruebas realizadas al paciente dos años después muestran que está curado, pero aún hay que esperar a los seguimientos a largo plazo.

En la actualidad el equipo está obteniendo más información sobre la viabilidad del método, y seguridad del vector viral utilizado.

La anemia falciforme es una de las enfermedades monogénicas más comunes, especialmente en población africana, mediterránea o del oriente medio. En África, por ejemplo, la anemia falciforme es responsable de al menos un 16% de las muertes de menores de cinco años. Identificar estrategias para luchar frente a ella constituye una prioridad. En este contexto, conviene recordar que si bien la terapia génica supone una nueva herramienta para tratar la enfermedad, en caso de confirmarse su efectividad, su elevado coste hará que no sea accesible a todos los pacientes.

Noticia

http://www.institutimagine.org/en/research/news-list-research/8198-drepanocytose-remission-des-signes-de-la-maladie-chez-le-premier-patient-au-monde-traite-par-therapie-genique-2.html

Referencia

Ribeil JA, et al. Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease. NEJM. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1609677

By Ana Orrego (DGMol)

El Azar & Cáncer

Mutaciones que no pueden prevenirse 

provocan dos tercios de los cánceres

Un nuevo estudio publicado en la revista  Science por los investigadores Christian Tomasetti y Bert Vogelstein da peso a la idea de que aparte de que el ambiente y el estilo de vida de cada persona tienen una gran influencia en el desarrollo del cáncer, una gran cantidad de las mutaciones que causan cáncer son debidas a errores que se producen en la replicación del ADN durante la normal división de las células.  

Esta investigación es de vital importancia para poder llevar a cabo estrategias de prevención ya que el cáncer sigue apareciendo en personas que no tienen antecedentes hereditarios y llevan un estilo de vida saludable. El estudio tuvo como objetivo cuantificar que proporción de las mutaciones que causan cáncer eran debidas a errores en la replicación del ADN y analizar la relación entre el número de divisiones de cada tejido y la incidencia de cáncer en el mismo. Para ello se analizaron los datos de secuenciación genómica y epidemiológicos de 32 tipos de cáncer y se detectó que alrededor de dos tercios de las mutaciones encontradas en los tumores podían ser debidas a errores producidos de forma natural durante la replicación del ADN. Por otra parte, a partir de muestras procedentes de 68 países diferentes se calculó y detectó una elevada correlación entre el número de divisiones de las células madre de 17 tejidos del cuerpo humano, respecto a la incidencia del cáncer en esos tejidos. Este análisis mostraba que la relación entre el número de divisiones celulares y la incidencia del cáncer era independiente de los factores ambientales propios de cada país. Así estos investigadores parecen demostrar que hay una proporción importante de cánceres cuya principal causa son factores que en principio no se pueden evitar, como por ejemplo el cáncer de mama, de hígado, de riñón y de colon.
Los investigadores del estudio aclaran que es necesario seguir trabajando en la prevención del cáncer causado por factores ambientales y además añadir nuevas estrategias enfocadas a la proporción de cánceres causados por errores en la replicación del ADN.

Noticia

http://revistageneticamedica.com/2017/03/25/mutaciones-y-cancer/

Referencia:

http://science.sciencemag.org/content/355/6331/1330

By Daniel Vizcaíno

Microbioma & Enfermedad de Crohn

Ocho biomarcadores para evitar pruebas 

diagnósticas invasivas en Crohn

Investigadores del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) han identificado 8 biomarcadores que  mejorarían el diagnóstico de la enfermedad de Crohn, lo que podría mejorar el diseño del tratamiento para Crohn y colitis ulcerosa.

A partir de 415 muestras de heces de 178 participantes consiguieron identificar biomarcadores de 8 grupos de microorganismos, de los cuales Fusobacterium y Escherichia son los mas detectados en pacientes de Crohn. Además, se ha realizado un análisis de cohortes (comparar muestras sanas con aquellas de la población afectada) de pacientes del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitari Vall d’Hebron con enfermedad inflamatoria intestinal, validando con muestras de pacientes belgas, personas sanas de Reino Unido y pacientes alemanes con anorexia.

Estos biomarcadores no se deberían detectar en las secuencias de personas sanas, aunque han encontrado un 7% de falso positivo (resultados que confirman la existencia de patología cuando no la hay).

Científicos de este centro afirman que la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades clínicamente parecidas aunque con microbiota diferente, siendo mas inestable la de pacientes con Crohn. Por lo que, según la investigadora Manichanh, se debería tener en cuenta en el diseño del tratamiento.

Por último, se pretende disponer de muestras de pacientes de ambas enfermedades de todo el mundo para validar este método y usarlo como prueba diagnóstica en cualquier laboratorio.

Noticia 

http://www.agenciasinc.es/Noticias/Ocho-biomarcadores-para-evitar-pruebas-diagnosticas-invasivas-en-Crohn

Referencia

Pascal V, Pozuelo M, Borruel N, et al.: A microbial signature for Crohn's disease. Gut Published Online First: 07 February 2017. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313235

By Alicia Casillas (GMed)

 

Dido, interruptor de células madre

Un interruptor molecular indica a las células madre cuándo diferenciarse

Un estudio publicado en Stem Cell Reports anuncia cómo diferentes formas de la proteína DIDO regulan la activación del proceso de diferenciación de las células madre embrionarias. Profundizar en la biología de las células madre y los mecanismos moleculares que rigen su actividad es esencial para avanzar en medicina regenerativa. Se ha descubierto que diferentes formas de la proteína Dido indican a las células madre embrionarias (células indiferenciadas) en qué momento comenzar el proceso de diferenciación. Así lo ha demostrado un equipo de investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC), en colaboración con investigadores del centro de Biologia Molecular Severo Ochoa. Los autores del trabajo llevan años estudiando el gen Dido y las tres proteínas que codifica (DIDO1, DIDO2 y DIDO3) para entender su papel en la biología de las células madre. En este último trabajo se ha visto que función tiene sobre estas células únicas: la decisión de replicarse y mantenerse como célula madre, o bien diferenciarse en una célula específica de alguno de los tejidos del organismo.

Según los autores, el gen Dido es el responsable de que la célula tome uno u otro camino. Cuando llega el momento de diferenciarse, la expresión de DIDO3 (la forma más grande de la proteína) disminuye, mientras la expresión de DIDO1 (la forma más pequeña de la proteína) aumenta. De esta manera el gen Dido actúa como un interruptor que activa el proceso de diferenciación. Además, según las observaciones de los científicos, ambas proteínas han de localizarse en compartimentos diferentes y muy específicos de la célula.

El uso de células madre en medicina, a través de trasplante de médula, ya es una realidad para el tratamiento para múltiples enfermedades. Otras patologías hasta ahora sin tratamiento efectivo como algunas neurodegenerativas, el cáncer, el infarto de miocardio o la diabetes, ven en la utilización de estas células una nueva ventana de futuro.

Noticia

http://www.agenciasinc.es/Noticias/Un-interruptor-molecular-indica-a-las-celulas-madre-cuando-diferenciarse

Referencia

Agnes Fütterer, Jésus de Celis, Rosana Navajas, Luis Almonacid, Julio Gutiérrez, Amaia Talavera-Gutiérrez, Cristina Pacios-Bras, Ilenia Bernascone, Fernando Martin-Belmonte, Carlos Martinéz-A. DIDO as a Switchboard that Regulates Self-Renewal and Differentiation in Embryonic Stem Cells. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.02.013

by Ruben Florin (GMed)

TMEM106B & Envejecimiento

Una variante genética podría acelerar el envejecimiento normal del cerebro

 En el Centro Médico Universitario de Columbia (CUMC) se ha descubierto una variante genética común que tiene una alta incidencia en el envejecimiento normal del cerebro que se aprecia a partir de los 65 años, pudiendo aumentar el riesgo de sufrir enfermedades neurodegenerativas. Dicho estudio podría indicar un nuevo biomarcador usado para prevenir y tratar enfermedades como el Alzheimer.

La diferencia de envejecimiento entre personas de una misma edad también se aprecia en la corteza frontal cerebral, demostrando que está ligado al gen TMEM106B. Las personas que tienen dos copias defectuosas del gen se ven más envejecidas que las que tienen dos copias normales, los cuales responden bien al envejecimiento. También se identificaron varios genes que aumentan la probabilidad de sufrir trastornos neurodegenerativos, pero el principal factor de riesgo es el envejecimiento, que aumenta la susceptibilidad de una persona a la enfermedad.

Se analizaron datos genéticos de muestras autopsiadas de cerebro humano tomadas de 1.904 personas sin enfermedad neurodegenerativa examinando los transcriptomas y se compararon individualmente con al transcriptoma medio de personas de la misma edad que los sujetos buscando alrededor de 100 genes que expresaban el aumento o disminución del envejecimiento. Se obtuvo una medida llamada envejecimiento diferencial, la diferencia entre la edad aparente (biológica) de un individuo y su edad verdadera (cronológica), que daba la información de si el individuo parecía más o menos viejo de lo esperado.

Se buscó en el genoma variantes genéticas que se asociaron con un aumento de la edad diferencial, en una de ellas apareció el gen TMEM106B, del cual un tercio de las personas tiene dos copias y otra tercera una copia. Otra variante encontrada fue la progranulina, situada en otro cromosoma distinto, que también contribuye al envejecimiento cerebral pero en menor medida.

Noticia: 

http://www.institutoroche.es/actualidad/532/una_variante_genetica_podria_acelerar_el_envejecimiento_normal_del_cerebro#.WNTppS1hA04.twitter

Referencia

Rhinn and Abeliovich, Differential Aging Analysis in Human Cerebral Cortex Identifies Variants in TMEM106B and GRN that Regulate Aging Phenotypes, Cell Systems (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cels.2017.02.009

By Mª del Prado Moreno (GMed)

Estudio de Huntington en iPSC

El huntington altera las neuronas desde que comienzan a desarrollarse

Según el estudio en el que han participado un equipo de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August  Pi i Sunyer, publicado en la revista  Nature Neuroscience, podría cambiar el enfoque del tratamiento de esta patología, todavía sin cura, ya que abre nuevas puertas en terapias aplicables en la fase previa de la aparición de los síntomas.

El huntington es un trastorno neurodegenerativo progresivo e irreversible, se trata de una enfermedad rara y hereditaria.

Hasta ahora se pensaba que el desarrollo del sistema nervioso de los pacientes era correcto hasta que el paciente envejecía y empezaban a aparecer los síntomas, pero esta investigación muestra como los genes implicados en el desarrollo del núcleo estriado ya están alterados en el proceso en el que se originan las neuronas.

Se utilizaron células madre pluripotentes derivadas de pacientes (iPSC) y modelos animales de la enfermedad. La primera fase del estudio consistió en un análisis de expresión génica durante el desarrollo estriatal en modelos animales comparándose posteriormente con la expresión génica de las iPSC estas son células de la piel reprogramadas con factores de transcripción para que funcionen como una célula madre pluripotente con capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula especializada, en este caso neuronas, este proceso permite estudiar los efectos de la mutación genética en las células afectadas por esta enfermedad.

Los investigadores cruzaron los datos de expresión génica, en los que más de 600 genes responsables del desarrollo estaban alterados en las células de los pacientes, de estos genes se seleccionaron los más importantes y se centraron en una vía concreta cuya expresión se puede controlar con un fármaco, con efectos neuroprotectores.

Los resultados demostraron que las neuronas de los enfermos no son 100% iguales a las neuronas normales aunque aparentemente realicen la misma función, y que podrían revertirse y aliviarse los síntomas actuando sobre los genes de desarrollo alterado.

Noticia 

http://www.agenciasinc.es/Noticias/El-huntington-altera-las-neuronas-desde-que-comienzan-a-desarrollarse

Referencia

http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4532.html

By Elena Santos Vázquez (GMed)

CRISPRCas9 & Cancer de pulmón

La técnica CRISPR de edición de ADN se prueba por primera vez en humanos 

Un equipo chino de investigadores se ha convertido en el primero que ha inyectado a una persona células con genes modificados gracias a la revolucionaria técnica CRISPR-Cas9.

El pasado 28 de octubre, el grupo dirigido por el oncólogo Lu You, de la Universidad de Sichuan, introdujo células modificadas con este método a un paciente con cáncer de pulmón agresivo como parte de un ensayo clínico desarrollado en el West China Hospital, en la ciudad de Chengdú (China). 

Los investigadores retiraron las células inmunitarias de la sangre del receptor y luego inhabilitaron un gen en ellas utilizando CRISPR-Cas9, que combina una enzima de corte de ADN con una guía molecular que puede programarse para indicar a la enzima donde cortar. El gen deshabilitado codifica la proteína PD-1, que frena la respuesta inmune de las células, los cánceres aprovechan  esto para proliferar. 

El equipo de Lu entonces cultivó las células editadas, aumentando su número, y las inyectó de nuevo al paciente, que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas metastático. La esperanza es que, sin PD-1, las células editadas atacarán y derrotarán al cáncer. 

El principal objetivo de este ensayo, que recibió en julio la aprobación de la junta de revisión del hospital, es evaluar la seguridad de los linfocitos T modificados para eliminar las PD-1 en el tratamiento de un tipo de cáncer: el de pulmón metastático de células pequeñas. 

Según ha explicado Lu a la revista Nature, de momento el tratamiento ha funcionado sin problemas. El voluntario recibirá una segunda inyección, aunque el científico se ha negado a ofrecer más detalles sobre este asunto por temas de confidencialidad. 

El equipo chino planea tratar un total de diez personas, que podrán recibir dos, tres o hasta cuatro inyecciones. Los científicos insisten en que se trata de un ensayo de seguridad, en el que los participantes serán monitoreados durante seis meses para determinar si las inyecciones están causando efectos adversos graves. También harán un seguimiento más allá de ese tiempo para comprobar si los participantes parecen beneficiarse del tratamiento que, en última instancia, es lo que se pretende. 

Diversos expertos en CRISPR señalan que este avance de los científicos chinos probablemente acelere la carrera por conseguir células genéticamente modificadas en medicina clínica en todo el mundo. 

Noticia

http://www.agenciasinc.es/Noticias/La-tecnica-CRISPR-de-edicion-de-ADN-se-prueba-por-primera-vez-en-humanos

Referencia 

http://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988?WT.mc_id=TWT_NatureNews

By Tamara Menguiano (DGMol)

miRNA & Distrofia miotónica

Validan un método genético para tratar la distrofia miotónica de tipo 1
La distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) es una enfermedad hereditaria, cuya causa genética se debe a una expansión de más de 50 copias de tres nucleótidos (CTG) en el gen DMPK (dystrophia myotonica-protein kinase).
Esta distrofia muscular es la más común en adultos con una prevalencia en el mundo de uno por cada 8.000 nacimientos. Se suele manifestar entre los 15 y los 35 años, y es una enfermedad que afecta a múltiples órganos.
Investigadores españoles han validado una herramienta para su tratamiento, usando como modelos la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster).
Las investigaciones se centraron en el gen muscleblind, que es un gen cuya expresión alterada provoca muchos síntomas de la enfermedad. Así para aliviar y remediar estos síntomas lo que se hizo fue potenciar la expresión de este gen, que se expresa menos en los enfermos, mediante el silenciamiento de unos miRNA que regulaban negativamente a muscleblind, y cuya expresión estaba alterada en los enfermos de DM1. En concreto los miRNA que se silenciaron fueron me-miR-277 y dme-miR-304.
Los resultados obtenidos fueron positivos pues se vio que el silenciamiento provocaba una reducción y alivio de los problemas musculares de la enfermedad, en una fase inicial, tales como la atrofia que lleva al fallo respiratorio, la primera causa de muerte en DM1. Aun asi estos datos son en Drosophila por lo que aun habrá que experimentar con modelos murinos y más modelos hasta llegar a humanos para ver si esta terapia es viable en humanos. Aunque si es cierto que estos descubrimientos abren una puerta a futuras investigaciones en este camino ya que hasta ahora, las estrategias terapéuticas que se habían probando en diferentes modelos animales iban dirigidas a degradar el gen DMPK.
La eficacia de esta estrategia terapéutica también se ha demostrado a nivel funcional, puesto que el aumento de los niveles de muscleblind fue capaz de aumentar la musculatura en moscas enfermas, mejorar la actividad locomotora de las mismas y aumentar la supervivencia media de las moscas.
Noticia
http://www.agenciasinc.es/Noticias/Validan-un-metodo-genetico-para-tratar-la-distrofia-miotonica-de-tipo-1
Referencia
Estefania Cerro-Herreros, Juan M. Fernandez-Costa, María Sabater-Arcis, Beatriz Llamusi & Ruben Artero. Derepressing muscleblind expression by miRNA sponges ameliorates myotonic dystrophy-like phenotypes in Drosophila. Scientific Reports 6, Article number: 36230 (2016). Doi: 10.1038/srep36230
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27805016 De libre acceso

By Jesús Pilo Ramajo (DGMol)

Riesgos del consumo de cocaína para la descendencia

Efecto paterno del consumo de cocaína sobre la descendencia

Un estudio llevado a cabo por la Universidad de Pensilvania en el que se ha usado como modelo animal ratas, ha determinado que el consumo paterno de cocaína en el momento de la concepción induce más tarde cambios epigenéticos en las células del cerebro de la descendencia masculina que llevan a la aparición de trastornos en la memoria y déficits en la plasticidad sináptica.

Para evaluar la influencia del consumo de drogas paterno los investigadores diseñaron un experimento en un modelo en rata, tras el cual se vio que los hijos de las ratas macho que habían consumido drogas eran incapaces de recordar la localización de objetos en  el espacio. Sin embargo, las hijas no presentaban estos problemas.

El equipo detectó que los problemas de aprendizaje en los machos eran debidos a una alteración de la plasticidad sináptica en el hipocampo cerebral. Además, los niveles de  D-serina, aminoácido necesario para la formación de la memoria, estaban alterados en dicha región cerebral, importante para la memoria en estos animales.

Los investigadores plantearon entonces que los cambios en los niveles de D-serina podían haber sido provocados por mecanismos epigenéticos. Esta teoría se confirmó al detectar en los machos de la descendencia un aumento de la enzima que degrada la D-serina asociado a la presencia de marcas epigenéticas en las proteínas histonas.

Por último, el equipo observó que cuando se administraba D-serina a los animales se revertían los problemas de formación de memoria y plasticidades sináptica en las ratas macho afectadas y que los resultados obtenidos podrían ser extrapolables a humanos.

Los mecanismos por los que el consumo de drogas lleva a una influencia paterna sobre el desarrollo de la futura descendencia aún no están claros. Los investigadores plantean diversas opciones, entre las que se encuentran la participación de las histonas que permanecen durante el proceso de formación de espermatozoides (la mayor parte de las proteínas histonas son sustituidas por otras proteínas que facilitan el empaquetamiento del ADN) o los microARNs presentes en los gametos masculinos.

Los resultados del trabajo muestran que determinados factores ambientales sobre los progenitores masculinos, como el consumo de drogas, pueden inducir cambios importantes en la fisiología y comportamiento de la descendencia. Esto sugiere que los hijos de los adictos a la cocaína podrían presentar un riesgo aumentado a los déficits en el aprendizaje. Por otra parte, el estudio plantea también que, en el caso de los déficits de memoria y plasticidad sináptica inducidos por el consumo paterno de drogas,  los efectos pueden ser revertidos.

Noticia

http://revistageneticamedica.com/2017/03/22/efecto-paterno-cocaina/

Referencia

Wimmer ME, et al. Paternal cocaine taking elicits epigenetic remodeling and memory deficits in male progeny. Mol Psychiatry. 2017 Feb 21. doi: http://dx.doi.org/10.1038/mp.2017.8

By Sandra Melitón Barbancho (DGMol)