Descubiertos nuevos genes supresores de
tumores que cooperan con PTEN para frenar el cáncer
El gen PTEN es el segundo gen supresor de tumores más
frecuentemente mutado/delecionado en cáncer, solo después de TP53. La proteína
PTEN es capaz de controlar procesos celulares, como el crecimiento, la
proliferación, la supervivencia y el metabolismo celular, actuando como
principal antagonista de la ruta de señalización oncogénica PI3K-AKT.
La disminución en los niveles celulares de
PTEN puede desencadenar el desarrollo tumoral, así como a la presencia de
alteraciones adicionales. La identificación es clave para comprender la
progresión de los tumores deficientes en PTEN y el desarrollo de terapias dirigidas frente a ellos.
Los estudios de mutagénesis inducida por
transposones, son muy útiles, junto con estudios de secuenciación masiva, Así
pues generamos ratones modificados portadores de un transposón de tipo Sleeping
Beauty alojado en el gen Pten. Cuando el transposón se moviliza, arrastra
consigo un exón crítico para de inactivación de Pten, además la reinserción al azar del transposón, genera
una mutación adicional en la misma célula. Además la segunda mutación inactiva
alguno de los genes que cooperan con Pten formándose células cancerosas.
Basándonos en esta estrategia hemos podido
identificar conjuntos de cientos de genes implicados en el desarrollo de
tumores de próstata, mama y piel.
En
el cáncer de próstata y su alta incidencia en humanos hace que se centren los
estudios basados en esta técnica y por las alteraciones en PTEN en su
desarrollo, junto con varios genes más incidentes.
El cáncer de próstata es el más común en
varones, casi un 100% de los cánceres de próstata metastásicos presentan
alteraciones genéticas en la ruta de señalización celular PI3K-AKT.
Tumor de próstata deficiente en PTEN inducido
por transposición en uno de los ratones, donde se observa cómo Pten (teñido de
marrón) está presente en el epitelio normal y se pierde en el tumor.
(Inmunohistoquímica). Además nos
ha permitido identificar más de 100 genes codificantes colaboradores con PTEN, para
impedir el cáncer de próstata.
En humanos los niveles de expresión de mRNA se
correlacionan con los de PTEN. Por último, hemos detectado muchos genes
delecionados en homozigosis en muestras humanas de cáncer de próstata.
Muchos genes supresores de tumores codifican proteínas modificadoras de la
cromatina, así como del metabolismo del RNA. También son numerosos genes codificantes de degradación
proteica mediada por ubiquitina (E3 ligasas). Algunos de estos genes se han
encontrado alterados en cáncer de próstata debido a mutaciones puntuales,
fusión génica, desregulación transcripcional o polimorfismos (RASA1).
Nos centramos en cinco genes más
frecuentemente mutados por transposición nuestros ratones. Estos codifican: factor
de transcripción ZBTB20, factor de unión al RNA CELF2, regulador de la
polaridad celular PARD3, la proteína adaptadora AKAP13 y el regulador de la
autofagia WAC.
Utilizando células de hiperplasia benigna de
próstata humana se demostró que la inactivación de cualquiera de estos cinco
genes, al mismo tiempo que se inactivaba PTEN, las células tenían una mayor capacidad invasiva. Además,
observamos que, en humanos, los niveles de los cinco supresores de tumores
disminuyen según va avanzando la enfermedad, y los niveles de PTEN, y que los
niveles de expresión más bajos de estos genes presentaban un peor pronóstico.
En un futuro, estos genes podran ser
utilizados como marcadores para facilitar la estratificación de pacientes o,
incluso, inspirar el desarrollo de futuras terapias antitumorales.
Noticia
Referencia
de la Rosa, J., et al. 2017a. A single-copy
Sleeping Beauty transposon mutagenesis screen identifies new PTEN-cooperating
tumor suppressor genes. Nat Genet,
doi: 10.1038/ng.3817
Alimonti, A, et al. Subtle variations in Pten
dose determine cancer susceptibility. Nat Genet. 2010, 42, 454-8 doi: 10.1038/ng.556
By Rafael Trinidad