Este es un blog creado para las asignaturas de Genética Médica del Grado de Biología y Diagnóstico Genético Molecular del Grado de Biotecnología ambas de la Universidad de Extremadura. El objetivo es disponer de un espacio para compartir noticias relacionadas con la asignaturas y enviar comentarios, preguntas, reflexiones, matizaciones ... sobre la "entrada" que se presenta. Si no estás cursando la asignatura, tu opinión también tiene valor en este blog- gracias!
viernes, 30 de diciembre de 2016
martes, 10 de mayo de 2016
Cáncer de mama, 5 nuevos genes
Hallan cinco nuevos genes asociados al cáncer de mama
Un grupo investigadores dirigidos por Charlie Stratton,
director del Instituto Sanger de Cambridge, han descubierto cinco nuevos genes asociados al
cáncer de mama: MED23, FOXP1, MLLT4, XBP1 y ZFP36LT.
Para ello, han secuenciado el genoma completo de 560
individuos con cáncer de mama (cuatro hombres y el resto mujeres). El análisis
de estos genomas reveló 93 conjuntos de genes que en el caso de producirse
mutación pueden causar tumores. Doce de estas “firmas de mutaciones” consistían
en sustituciones de bases y seis constituían reordenamientos de secuencias.
Tres de las “firmas de reordenamiento”, caracterizadas por delecciones o
duplicaciones en tándem, aparecían asociadas con deficiencias en los genes
BRCA1 y BRCA2.
Los investigadores esperan que estos hallazgos supongan la
puesta en marcha de una nueva vía de investigación y de futuros tratamientos
más personalizados para tratar el cáncer de mama.
Artículo
By Laura Bernardo
Nueva diana contra el Parkinson
La ruta autofágica como diana para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la degradación de neuronas de la sustancia nigra y la acumulación de agregados protéicos denominados cuerpos de Lewy.
La autofagia es un proceso por el cual se degradan acúmulos proteicos, orgánulos disfuncionales y otros componentes celulares. Este proceso se lleva a cabo mediante la acción conjunta de lisosomas y fagóforos, que al fusionarse forman un autofagosoma que degrada en su interior los compuestos defectuosos.
Se ha observado la acumulación de autofagosomas en cerebros postmortem de enfermos de Parkinson. La evidencia mas clara de la relación entre este proceso y el Parkinson es la genética, ya que el fallo de genes tales como LRRK, GBA, Vps35, PINK1 y parkina impide la formación de estos autofagosomas y la degradación de los compuestos defectuosos, tal y como se explica en la imagen 1. La mutación en el gen que produce la α-sinucleína produce que se formen los acúmulos de esta proteína, principal componente de los cuerpos de Lewy.
PINK1 y parkina están implicados en la degradación de las mitocondrias defectuosas, lo que explica la presencia de estas en las neuronas de pacientes de Parkinson. Un mal funcionamiento de la autofagia produciria la acumulación de agregados y de orgánulos defectuosos, lo que llevaría a la muerte celular.
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson podría tener un nuevo enfoque debido al descubrimiento de la relación de estos genes con la autofagia. Si se aplican tratamientos que aumenten la tasa de autofagia solamente en este tipo de tejido, la cantidad de acúmulos podria reducirse considerablemente y paliar la enfermedad. Ejemplo de compuestos que aumentan la tasa de autofagia son Rapamicina y su análogo CCI-779.
Artículo:
Rivero-Ríos P, et al. Targeting the autophagy/lysosomal degradation pathway in Parkinson’s disease. Curr. Neuropharmacol. 2016; 14(3): 238-249. doi: 10.2174/1570159X13666151030103027
By Antonio Arribas Sanz
jueves, 5 de mayo de 2016
Parkinson: 11 candidatos
Un screening genético del Parkinson revela 11 mutaciones
patogénicas
El avance ayudará a descifrar los mecanismos moleculares
implicados en el origen de la enfermedad y sus subtipos clínicos para
desarollar terapias que detengan los procesos neurodegenerativos.
Un equipo de científicos ha realizado un ‘screening
genético’ detallado en pacientes afectados con enfermedad de Parkinson a través
de la novedosa secuenciación genética en panel de última generación y de la
técnica denominada Sanger sequencing.
La comunidad científica está realizando grandes esfuerzos en
la identificación de nuevos genes candidatos que contengan variantes de riesgo
relacionadas con la EP, y que nos orienten sobre las posibles rutas patogénicas
responsables tanto de su origen como de sus distintos subtipos clínicos. El
objetivo final que se persigue es el desarrollo de nuevas terapias que permitan
detener los procesos de neurodegeneración, ya que los tratamientos actuales son
sintomáticos o sustitutivos.
Los investigadores han logrado identificar 11 mutaciones
patogénicas en los genes denominados GBA, LRRK2, PARK2 y PINK1. Uno de los
hallazgos más interesantes ha sido el descubrimiento de una nueva mutación
(p.R32S) en el gen VPS35, en un paciente afectado con EP de inicio temprano. Los
análisis de simulación bioinformática 'in silico', cuya finalidad es la
predicción de los posibles efectos patogénicos de las mutaciones a través de
algoritmos matemáticos, estimaron que la mutación p.R32S podría ser dañina. Sin
embargo, lo que no podemos asegurar que la mutación VPS35 p.R32S sea la
causante de la EP en este paciente. El siguiente paso sería explorar la
presencia de esta mutación en sujetos sanos y estudiar la segregación familiar
de esta variante genética. Además, se deberían llevar a cabo estudios
funcionales en modelos celulares para probar su patogenicidad. Este hecho causa
que el diagnóstico se realice muchos años después del comienzo del proceso
neurodegenerativo. Los marcadores genéticos descritos en este estudio tienen un
alto potencial para el diagnóstico temprano de la EP.
El ‘screening’ genético realizado por los científicos
permitiría identificar a los individuos portadores de mutaciones patogénicas
antes de que aparezcan los síntomas motores de la enfermedad, siendo candidatos
excelentes para ensayos clínicos. El análisis ayudaría a discriminar la
verdadera EP idiopática con respecto a otros trastornos del movimiento que
manifiestan síntomas parecidos, así como estratificar los distintos fenotipos
clínicos que en un futuro podrían beneficiarse de una medicina personalizada.
Artículo
By Simón Tamayo
miércoles, 4 de mayo de 2016
CRISPR & Quimioterapia
Se identifica un nuevo mecanismo de
resistencia a la quimioterapia gracias a la tecnología CRISPR/Cas9
Una de las estrategias quimioterapéuticas
basadas en la destrucción selectiva del ADN de las células cancerosas es el
“estrés replicativo”, es decir, la acumulación de ADN de cadena sencilla en
horquillas de replicación que están paradas. Si dicha acumulación es grande,
puede promover la rotura de las horquillas y con ello los eventos de
recombinación siguientes.
En mamíferos, el estrés replicativo es
detectado y suprimido por una cascada de señalización iniciada por la quinasa
ATR. Se propuso la hipótesis de que la inhibición de ATR por iATR debería ser
bastante nociva para las células cancerosas con altos niveles de estrés
replicativo.
Para identificar mutaciones que puedan
convertir a las células en resistentes a los iATR se utilizó la tecnología de
CRISPR/Cas9. Se obtuvo como resultado del estudio que la mayoría de las células
resistentes a los iATR tenían mutado el gen Cdc25A, es decir, que la
deficiencia de la proteína CDC25A hacía resistentes a las células al
tratamiento así como que su sobreexpresión aumentaba la sensibilidad de las
células a los iATR.
En relación al mecanismo por el que la pérdida
de CDC25A causaba resistencia a los iATR se observó se requería dicha proteína
para que la actividad de los iATR derivara en un efecto citotóxico.
Por otro lado se obtuvo que la inhibición de
ATR produce un aumento de CDC25A, lo que provoca la entrada prematura en
mitosis. Si no hay CDC25A la célula no puede entrar en mitosis, fase en la que
el estrés replicativo se traduce en roturas en el ADN con efecto citotóxico. Esto que explica su resistencia a los iATR. Para superar la resistencia a los iATR en las
células deficientes en CDC25A es necesario un tratamiento combinado con
inhibidores de WEE1, que provocan la entrada en mitosis.
Artículo
Ruiz S, Mayor-Ruiz C, et al. A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors. Mol Cell. 2016 Apr 5. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.006
By Celia Nuñez
Ratones anoréxicos
Un modelo en ratón para estudiar la anorexia que combina
genética, estrés y dieta
Unos investigadores de Columbia han desarrollado un modelo
de anorexia en ratones. Relacionado con una variante genética, el estrés
durante la adolescencia y la restricción calórica de la dieta, estos dos
últimos casos relacionados con la epigenética.
La anorexia nerviosa es un trastorno alimentario
caracterizado por el rechazo a los alimentos y reducción voluntaria de su
ingesta, lo que lleva a una reducción en el peso, entre otros síntomas, que
puede interferir con la salud e incluso llevar a la muerte. En la actualidad la
anorexia nerviosa es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en las
adolescentes, lo que hace necesario desarrollar aproximaciones terapéuticas
efectivas.
Aunque no todos son necesarios o suficientes, está influida
por factores genéticos, biológicos, psicológicos y socioculturales.
El modelo de los investigadores utilizaba hembras con
predisposición genética a la enfermedad, portadoras de la variante
BDNF-Val66Met, la cual codifica para un factor neurotrófico que interviene en
el desarrollo de diversos circuitos neuronales, media en la influencia del
estrés temprano en la severidad de la ansiedad y los síntomas depresivos durante
la adolescencia, presentes también en una proporción importante de pacientes
con anorexia.
Otro factor que influye en la anorexia es la presión social,
algo que no era semejante que en humanos.
Además, los investigadores sometieron a las ratas a una dieta
con restricción calórica.
Los resultados del trabajo muestran que un 40% de las
hembras de ratón portadoras de la variante Val66Met, sometidas a
aislamiento social durante la adolescencia y restricción calórica, se sometían
a sí mismas a una restricción dietética que en algunos casos llevó a su muerte.
La variante Val66Met sólo promueve el comportamiento anoréxico cuando el estrés
y la restricción calórica se producen durante la adolescencia, y no cuando
ocurre en la edad adulta.
El estudio, concluyen los investigadores, caracteriza las
interacciones gen-ambiente durante la adolescencia, que podrían dirigir un
comportamiento anormal ante la comida en algunos pacientes con anorexia
nerviosa, y podría representar un prometedor sistema para identificar posibles
dianas de intervención terapéutica.
Artículo
Madra M, Zeltser LM. BDNF-Val66Met variant and adolescent stress interact to promote susceptibility to anorexic behavior in mice. Transl Psychiatry. 2016 Apr 5;6:e776. doi: 10.1038/tp.2016.35.
By Simón Tamayo
lunes, 25 de abril de 2016
Gnpatb implicado en la fluidez del habla
Ratones tartamudos: Nuevas pistas acerca de este desorden
del habla
Investigadores de la universidad de Washington han trabajado
con una mutación en un gen que está implicado en el tartamudeo en humanos. Este
gen (Gnpatb) está implicado en la expulsión de desechos celulares al exterior.
La mayor parte de mutaciones de este gen implican problemas relacionados con la
acumulación de sustancias dañinas en el interior celular, pero existe una
mutación específica con un efecto diferente, el tartamudeo.
Para realizar el estudio, insertaron el gen mutado en un
ratón joven. Estos emiten sonidos cuando son separados de sus madres,
permitiendo así la monitorización de su capacidad de ‘habla’. Al ser comparados
con los ratones control pudieron observarse patrones de vocalización únicos en
aquellos con el gen mutado, similares estructuralmente hablando al tartamudeo
en humanos; tenían dificultades a la hora de vocalizar y repetían sonidos con
elevada frecuencia.
Los tartamudos pueden pronunciar tantas palabras y oraciones
como cualquier otra persona, pero tienen problemas de fluidez a la hora de
vocalizar la unión de las sílabas. Los ratones mutados también presentaban
estas dificultades a la hora de unir sonidos mientras mantenían otros aspectos
del habla, como el tono y la variedad y amplitud de los quejidos. Por estos
motivos se piensa que el ratón puede ser un modelo de estudio del tartamudeo en
humanos.
Este estudio es un pequeño paso hacia la cura de este trastorno del habla. Los
investigadores pretenden ahora probar varias drogas en los ratones mutados para
observar si mejora su capacidad de comunicación vocal, con la intención de que
pueda ser extrapolado a humanos.
Artículo:
By Carlos Alberto Rodríguez
Polimorfismo asociado a dieta
Variación genética asociada a la dieta vegetariana
Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga son
componentes necesarios para el organismo que intervienen en diferentes procesos
biológicos. Este tipo de ácido graso puede ser obtenido a través de la dieta,
concretamente de la carne animal, o sintetizados por el propio organismo a
partir de otros ácidos grasos precursores. Las personas que comen carne
disponen de ambos mecanismos para obtener los ácidos grasos, mientras que
aquellos vegetarianos o véganos únicamente los obtienen a partir de los precursores.
Un equipo de investigadores se planteó resolver si la
variación genética que afecta a la ruta metabólica de los ácidos grasos podría
influir en la adaptación de las poblaciones a los diferentes tipos de dieta.
Para ello, analizaron la frecuencia de un polimorfismo relacionado con la
capacidad metabólica de producción de ácidos grasos poliinsaturados de cadena
larga, en dos poblaciones, una procedente de la India, donde una elevada
proporción de personas es vegetariana, y otra procedente de EE.UU., donde
principalmente se sigue la dieta occidental, rica en carne animal.
El polimorfismo analizado consiste en una deleción/inserción
de 22 pares de bases en una región reguladora de la expresión del gen FADS1,
que codifica para una enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos
omega-3 y omega-6. La presencia de la inserción aumenta la expresión de FADS1, lo
que parece incrementar la capacidad metabólica para producir ácidos grasos
poliinsaturados a partir de precursores, respecto a la ausencia de la
inserción.
Con los resultados obtenidos el equipo indica que la
presencia de la inserción favorece que las personas vegetarianas y veganas
obtengan ácidos grasos de los precursores de la dieta.
Artículo
Kothapalli JSD, et al. Positive
selection on a regulatory insertion-deletion polymorphism in FADS2 influences
apparent endogenous synthesis of arachidonic acid. Mol Bio Evo. 2016. Doi:
10.1093/molbev/msw049
By Laura Hernández
viernes, 22 de abril de 2016
BCRA2 & trombos
Mutaciones en el gen BRCA2 aumentan el riesgo
de sufrir trombos
El desarrollo de trombos es una de las causas
que pueden originar la muerte en personas que padecen cáncer. Se ha encontrado
que podría haber alguna relación en el riesgo de tener cáncer de mama y ovario
con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 que promueven la aparición de estos
coágulos.
Un grupo de investigadores junto a la
Universidad Complutense de Madrid han descubierto que es verdad que existe una
relación entre la mutación en BRCA2 y la formación de trombos en mujeres, pero
sorprendentemente, no es necesario desarrollar cáncer para encontrar altos
niveles de marcadores de trombosis a causa de la mutación en dicho gen.
A través del análisis de muestras de sangre de
25 mujeres con mutaciones en el gen estudiado, entre las cuales se hallaban
mujeres con tratamiento contra el cáncer de mama y otras mujeres que estaban
sanas. Se encontraron que los niveles de marcadores de trombosis eran similares
entre afectadas por cáncer y sanas.
Con estos resultados, Antonio López Farré, uno
de los autores del estudio, concluyó que “aparentemente, no es necesario
desarrollar el cáncer para promover ese estado procoagulante cuando hay una
alteración genética de BRCA2”.
Adicionalmente, en el estudio se planteó que
estas mujeres afectadas por la mutación podrían tener un tratamiento a base de
anticoagulantes y un estudio más profundo de sus perfiles de coagulación, con
el fin de disminuir la posibilidad del desarrollo de trombos, ya sea en
presencia o no de cáncer de mama o de ovario.
Artículo
Pérez-Segura P, Zamorano-León JJ, Acosta D,
Santos-Sancho JM, Modrego J, Caldés T, de la Hoya M, Díaz-Rubio E, Díaz-Millán
I, de Las Heras N, Rico Zalba LA, Lahera V, Melander O y López Farré A. “BRCA2
gene mutations and coagulation-associated biomarkers”, Thrombosis and
Haemostasis 115 (2), enero 2016. DOI: 10.1160/TH15-06-0520.
By Juan Carlos Fernández
jueves, 21 de abril de 2016
Suoerhéroes genéticos
LOS SUPERHÉROES GENÉTICOS
Hallan 13 personas con un escudo natural frente a
enfermedades genéticas.
Tras el análisis de más de medio millón de genomas
(concretamente, se han usado los datos genéticos de 589.306 individuos
para buscar mecanismos de defensa frente a 584 trastornos graves), se ha podido
identificar a trece individuos, que contra todo pronóstico, no han
manifestado una enfermedad mendeliana grave a pesar de ser portadores de las
mutaciones responsables. Son los privilegiados genéticos: viven sanos a
pesar de sus mutaciones. Son solo el 0,002% de la población humana. En el presente, son personas que permanecen sanas a pesar de
poseer mutaciones que en cualquier otro individuo provocaría enfermedades, como
por ejemplo, fenilcetonuria, síndrome de cromosoma X frágil, fibrosis quística….
Este trabajo, liderado por expertos del Instituto Icahn de
Genética y Biología (EE UU), tiene como primer objetivo, identificar
a los resistentes(resistentes), y con ello, estudiar cómo reducir los errores
en el diagnóstico médico que se derivan de la manifestación subclínica de la
enfermedad y permitir probar nuevos tratamientos paliativos.
La investigación de estas personas resistentesconduciría con
toda probabilidad a identificar las variantes genéticas que les hacen inmunes a
sus propias mutaciones fatales y, una vez identificadas esas variantes,
resultaría relativamente sencillo imaginar posibles tratamientos que ayudaran a
otras personas que no han tenido tanta suerte en la lotería genética.
El proyecto Resiliencia (Stephen Friend y Eric Schadt ,2.014)
se enfrenta a grandes obstáculos no relacionados con la temática de sus
trabajos, sino obstáculos legales, ya que dicho proyecto garantiza el anonimato
de los voluntarios y por eso los trece resistentes nunca sabrán que tienen un
escudo protector. Los formularios de consentimiento que firmaron los
pacientes antes de iniciar la investigación impiden también contar con ellos
para realizar nuevos estudios.
“Los investigadores no pueden volver a contactar con
la mayoría de los individuos para estudiarlos más a fondo, debido a la falta de
los formularios de consentimiento adecuados”, explica Daniel MacArthur, del
Hospital General de Massachusetts en Boston, que no ha intervenido en la
investigación.
“Encontrar a los superhéroes genéticos va a requerir otro
tipo de heroísmo: la voluntad de los participantes de donar sus datos genómicos
y clínicos, y el compromiso de los investigadores y los reguladores de superar
los abrumadores obstáculos que impiden compartir datos a escala global”.
A pesar de que los científicos presentan gran interés en el
estudio de la genética de dichos “superhéroes”,no pueden: los compromisos de
privacidad les impiden si quiera identificarlos más allá de un número de
código. En conclusión, son una valiosa joya perfecta e inaccesible.
Artículo
Eric E. Schadt, Stephen H, Friend et al. “Analysis of
589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood
diseases”. Nature Biotechnology. DOI:10.1038/NBT.3514
Espermatozoides 'de laboratorio'
Los espermatozoides de laboratorio ya son una realidad
Un grupo de científicos ha conseguido crear espermatozoides artificiales totalmente funcionales a partir de células madre de embriones de ratones. Con este esperma consiguieron obtener descendientes mediante fecundación in vitro.
Un comité de biólogos especializados en reproducción, han establecido unas normas estándar para la creación de células germinales artificiales, sin defectos.
Estos científicos convirtieron células madre en células germinales primordiales. Posteriormente, las expusieron a células testiculares y hormonas sexuales imitando así las condiciones naturales del cuerpo humano. Así, las células germinales se sometieron a una división celular completa para crear los espermatozoides de laboratorio con su ADN y cromosomas correctos.
Estos espermatozoides fueron inyectados en óvulos de ratones hembra, y una vez que los embriones fueron viables los transfirioeron a las hembras, consiguiendo crías sanas.
Gracias a esto podrían acabar con el problema de la infertilidad masculina.
Artículo
miércoles, 20 de abril de 2016
Bienestar & Genética
EL BIENESTAR, LA DEPRESIÓN Y LA NEUROSIS SE
ASOCIAN CON NUEVAS VARIANTES GENÉTICAS
Según aparece en la prestigiosa revista Nature
Genetics, un grupo de investigadores del CREAL ha conseguido identificar una
serie de variantes genéticas que están relacionadas con rasgos psicológicos
como el bienestar, la depresión y la neurosis o inestabilidad emocional.
Previamente a este trabajo, se habían hecho
estudios acerca de la posible relación genética de los tres rasgos psicológicos
indicados, sin obtenerse claramente una relación genética.
Para conseguir estos resultados, basaron la
investigación en diferentes análisis, entre los cuales destaca la relación
entre el Bienestar Subjetivo (BS), obtenido mediante encuestas, de cerca de
300.000 sujetos y el genoma asociado al Bienestar Subjetivo (BS). Con este
análisis se consiguió detectar tres loci que tenían una relación significativa
con el BS.
El mismo análisis y los demás realizados por
el grupo de investigación, se apoyaron en resultados de estudios previos para
verificar que hay determinados variantes genéticos que destacan en la
manifestación del bienestar, la depresión y la neurosis, y que además, estos
variantes se encuentran relacionados entre sí.
Este estudio tienes su importancia, ya que
hasta el momento no se ha conseguido relacionar de manera tan significativa el
bienestar, la depresión y la neurosis con una base genética específica.
A pesar de saber que existe una base genética
con la que se relacionan, no es el único factor influyente, sino que hay otros
factores como el ambiente que son de la misma o mayor importancia a la hora de
que un individuo presente cualquiera de los rasgos psicológicos que han sido
estudiados.
Artículo
Okbay A, et al. Genetic Associations with
Subjective Well-Being Also Implicate Depression and Neuroticism. Nature Genetics.
By Juan Carlos Fernández
lnc13 variante en celíacos
Un gen clave para el desarrollo de la
enfermedad celiaca en el ADN “basura”
Hasta hace escaso tiempo, se ha considerado el ADN basura
como un parte a tener poco en cuenta de nuestro ADN, pero este concepto se ha
visto alterado tras la investigación de un grupo de científicos de la
Universidad del País Vasco.
Este grupo de científicos, ha publicado su estudio en la
revista “Science”, donde hacen saber, que el ADN basura contiene información
relevante sobre el devenir de ciertas enfermedades.
Ainara Castellanos, investigadora que lidera dicho proyecto,
explica como en una de estas regiones del genoma basura hay un gen clave en la
regulación de la respuesta inflamatoria observada en los pacientes celíacos: el
lnc13.
Este gen produce un ácido ribonucleico
perteneciente a la familia de los ARN largos no codificantes, cuya función es
el mantenimiento de los niveles normales de expresión de genes
proinflamatorios.
Las personas que presentan esta enfermedad tienen una
producción de este tipo de ADN muy baja, por lo que no hay una regulación
adecuada de los niveles de los genes inflamatorios, que se ven incrementados en
cuanto a su expresión. También han observado que el lnc13 presente en los
individuos celiacos, tiene una variante que modifica su funcionamiento.
En los últimos años, ha aumentado el número de individuos
que presentan dicha enfermedad. Un 40% de la población es portador del factor de riesgo más
determinante (polimorfismos HLA-DQ2 y DQ8), y se conoce que hay una
predisposición genética en la aparición de esta enfermedad, aun así únicamente
el 1% desarrolla la enfermedad.
Como conclusión de la noticia, explican como el ADN basura,
que es prácticamente la totalidad del ADN (95%), puede tener un papel fundamental y, en este caso, es donde se encuentra uno de los factores de riesgo más importantes de la
celiaquía.
Artículo
By Consolación Felipe
lunes, 18 de abril de 2016
MC1R & Melanoma
Variantes del gen MC1R aumentan el riesgo a melanoma
independientemente de la exposición al sol
Además de la exposición al sol, diferentes estudios
han planteado la existencia de otros mecanismos moleculares que aumentan el
riesgo al melanoma.
El gen MC1R codifica para el receptor de la
melanocortina 1, que interviene en la producción del pigmento oscuro
eumelanina en los melanocitos, como respuesta a la luz ultravioleta, para
proteger frente a los daños causados en el ADN por este tipo de radiación.
Variantes
genéticas en MC1R que disminuyen su actividad, influyen en la proporción de
eumelanina respecto a otro tipo de melanina, la feomelanina, hecho que influye
en el color del pelo. Así, los portadores de variantes que reducen la
proporción de eumelanina (de tonalidad entre negro y marrón) respecto a la
feomelanina (de color entre amarillo y rojo) son pelirrojos, pecosos y tienen
la piel clara. La eumelanina tiene cierta capacidad para absorber la radiación
UV. No obstante, la feomelanina tiene una menor capacidad para proteger frente
a la radiación UV y cuando es expuesta a ésta se activa la liberación de
especies reactivas del oxígeno. Por esta relación, los niveles de ambas
melaninas han sido evaluados en relación al melanoma.
Para determinar si en humanos la ruta molecular de la
feomelanina también participa en mecanismos independientes a la exposición a
UV, se llevó a cabo un estudio en el que se comparó la frecuencia de
variantes genéticas en MC1R en relación a la probabilidad a
desarrollar cáncer de piel. Los investigadores compararon los portadores de las
diferentes combinaciones de variantes, encontrando que las combinaciones
responsables de una menor proporción de eumelanina (y por tanto, de mayor
feomelanina) aumentan el riesgo a desarrollar melanoma.
Estos resultados indican que las personas que tienen ciertas
variantes en el gen MC1R tienen un riesgo intrínseco a desarrollar
cáncer independiente de la exposición solar.
En cualquier caso, independientemente de la existencia de
mecanismos internos de riesgo al melanoma, el efecto de la exposición al sol no
puede ser olvidado. “Por ahora, las personas de pigmentación clara necesitan
entender los riesgos asociados a la exposición solar y deberían utilizar
protección solar física siempre que sea posible,” concluye el editorial. “El
examen regular de la piel y la autoevaluación siguen siendo pasos valiosos
hacia la detención de la mortalidad por melanoma.”
Referencias
Wendt J, et al. Human Determinants and the Role of
Melanocortin-1 Receptor Variants in Melanoma Risk Independent of UV Radiation
Exposure. JAMA Dermatol. 2016 Apr 6. http://dx.doi.org/10.1001/jamadermatol.2016.0050
Roider EM, Fisher DE. Red Hair, Light Skin, and
UV-Independent Risk for Melanoma Development in Humans.JAMA Dermatol. 2016 Apr
6. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.0524
By Fátima Rodrigo
domingo, 17 de abril de 2016
Epigenética & Radioterapia
Terapia epigenética para las células tumorales
del cáncer de próstata resistentes a radioterapia
Un estudio dirigido por investigadores de la
Universidad Técnica de Dresde revela que la terapia epigenética podría
restaurar los efectos citotóxicos de la radiación en las células madre del
cáncer de próstata, volviéndolas a hacer sensibles a la radioterapia.
El cáncer de próstata es la segunda causa de
muerte por cáncer en hombres. Cuando este tipo de cáncer está localizado, el
tratamiento común es la combinación de cirugía y radioterapia. Sin embargo,
según sea el avance de la enfermedad en el momento del diagnóstico, la eficacia
de la radioterapia varía, y puede desarrollarse resistencia, con el
consiguiente crecimiento del tumor. La presencia de una población de células
madre del cáncer, con capacidad para renovarse, diferenciarse y migrar, puede
contribuir a la aparición de resistencia a la radioterapia y a la recuperación
del potencial del tumor durante este tratamiento. De este modo, el cáncer
únicamente puede ser curado si las células madre del cáncer son eliminadas
completamente o si se puede inactivar su supervivencia.
El equipo de investigadores evaluó el efecto
de la radiación sobre células del cáncer de próstata, encontró que induce alteraciones
en la expresión de marcadores moleculares de células madre, generando así una
población de células tumorales con capacidad para reiniciar el cáncer. Además,
los investigadores encontraron evidencias de que la expresión de los marcadores
de células madre está mediada por mecanismos epigenéticos, concretamente a
través de modificaciones en la metilación de las histonas, necesarias para el
correcto plegamiento del ADN. Por ejemplo, la irradiación de las células activa
la metilación de la histona H3 en la región reguladora del gen ALDH1A1,
gen marcador para la radioresistencia y capacidad tumoral aumentada,
estimulando su expresión.
Por último, el equipo observó que las células
resistentes a la radioterapia son más sensibles al DZNep, un inhibidor de las
enzimas encargadas de transferir grupos metilo a las histonas. El tratamiento
con DZNep aumenta los daños producidos en el ADN e induce la muerte celular y
la sensibilidad a la radioterapia, lo que previene la capacidad tumoral
de las células.
Los resultados del trabajo, que deberán ser
validados en posteriores estudios, apoyan la idea de que las alteraciones
genéticas y modificaciones en la metilación de las histonas que se producen
durante la radioterapia contribuyen de forma dinámica a la reprogramación de
las células madres y la emergencia de células resistentes. Además, plantean que
la combinación de la radioterapia con fármacos que prevengan la reprogramación
de las células tumorales, como DZNep, podría ser útil para eliminar las células
resistentes con capacidad para iniciar de nuevo el tumor y prevenir así su
progresión hacia un estado más agresivo.
Artículo
Peitzsch C, et al. An
epigenetic reprogramming strategy to re-sensitize radioresistant prostate
cancer cells. Cancer Res. 2016 Mar 16. Doi:
http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-2116
By Cristina Rubio
sábado, 16 de abril de 2016
HDL versión SCARB1
La relación entre el metabolismo del
colesterol HDL y el desarrollo de enfermedades cardiacas es compleja y se
empieza a cuestionar que el colesterol HDL proteja de la enfermedad cardiaca de
forma directa.
Un reciente estudio de la Universidad de
Pensilvania, publicado en Science, acaba de revelar que los niveles
elevados de colesterol HDL no siempre son beneficiosos y que cuando se producen
como consecuencia de una mutación en gen SCARB1, pueden incluso aumentar el
riesgo a desarrollar una enfermedad coronaria.
En el trabajo, los investigadores analizaron
la secuencia codificante de un conjunto de genes relacionados con los niveles
de lípidos en plasma en 328 personas que presentaban una elevada concentración
de colesterol HDL en plasma. De este modo, identificaron a una mujer portadora
de una misma mutación en las dos copias del gen SCARB1, y 4 personas más con
una de las dos copias del gen mutadas. A continuación, el equipo evaluó el
cambio genético encontrado, que da lugar a un cambio de aminoácido en la proteína,
El gen SCARB1 codifica para la proteína SR-B1,
principal receptor del HDL en la superficie de las células. Con el objetivo de
determinar cómo afectaba el cambio identificado a la función del receptor, los
investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de la
persona portadora de la mutación en las dos copias del gen y las diferenciaron
en células hepáticas. De este modo observaron, que el cambio daba lugar a la
completa pérdida de función del receptor.
Los resultados del trabajo complementan los
obtenidos previamente en ratón, especie en la que se ha observado que la
sobreexpresión de SCARB1 reduce los niveles de colesterol HDL y la
aterosclerosis mientras que la deleción del gen aumenta los niveles de
colesterol HDL y acelera la aterosclerosis. No obstante se mantienen algunas
diferencias entre ambas especies, ya que la pérdida de SCARB1 afecta a función
reproductiva en ratón, mientras que en humanos ésta se mantiene intacta.
Los investigadores concluyen el trabajo
reconociendo la existencia de evidencias de que la concentración elevada de
colesterol HDL no protege directamente frente a la enfermedad coronaria.
Además, los autores indican que el incremento
o sobre-regulación del receptor SR-BI codificado por SCARB1 podría convertirse
en una aproximación terapéutica para reducir el riesgo de enfermedad coronaria
en la población general.
Artículo
Zanoti P, et al. Rare variant in scavenger
receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease.
Science. 2016. Doi: 10.1126/science.aad3517
By Araceli Sama
Embriones aneuploides
Un estudio de la Universidad de Cambridge
acaba de revelar que aun conteniendo algunas células con alteraciones
cromosómicas, los embriones de mamífero tienen la capacidad de desarrollarse de
forma normal si el número células normales es suficiente.
Una proporción de los embriones humanos
tempranos son mosaicos y están formados por células normales, con una
composición cromosómica euploide y células aneuploides. La presencia de estas
alteraciones es una razón frecuente de interrupción natural del embarazo, y
también es responsable de la aparición de algunos síndromes. A pesar de
contener células anormales, algunos embriones se desarrollan correctamente y
pueden lugar a bebés sanos.
“Qué significa si un cuarto de las células de la placenta
tienen una anormalidad genética? ¿Cómo de probable es que el niño tenga
células con esta anormalidad también?
Para entender mejor porqué algunos embriones
se desarrollan normalmente a pesar de tener células con alteraciones
cromosómicas los investigadores utilizaron varias aproximaciones. En primer
lugar, trataron embriones de ratón en los primeros estadios del desarrollo, con
inhibidores del huso acromático, lo que generaba células con el número de
cromosomas alterado. Los embriones en los que todas las células
presentaban alteraciones cromosómicas eran letales y no progresaban.
A continuación, el equipo obtuvo embriones
mosaico que contenían células con aneuploidías y células normales y rastrearon
en ellos el destino de los dos tipos de células. De este modo, observaron que
la supervivencia de las células con un número anormal de cromosomas
depende de su linaje: cuando las células con alteraciones cromosómicas son de
origen fetal, son eliminadas por apoptosis en un proceso que se inicia antes de
la implantación del embrión en el útero, mientras que cuando proceden del
linaje de la placenta, el resultado es que presentan graves defectos de
desarrollo.
Además, los investigadores transfirieron los
embriones mosaico a madres adoptivas, lo que permitió establecer que incluso
cuando la mitad de las células de un embrión contienen alteraciones
cromosómicas, se puede rescatar el fenotipo normal. Así, el equipo concluye que
los embriones mosaico mantienen un potencial de desarrollo normal en tanto
contengan un número suficiente de células euploides.
Los resultados obtenidos proporcionan
importantes claves sobre los mecanismos de desarrollo embrionario y la capacidad
del embrión para repararse. No obstante, conviene tener en cuenta que los
experimentos fueron realizados en ratón, y no en humanos. De confirmarse el
mismo proceso en la especie humana, podría tener especial relevancia a la hora
de evaluar la calidad de los embriones utilizados en las técnicas de
fertilización in vitro.
Artículo
Bolton, H et al. Mouse model of
chromosome mosaicism reveals lineage-specific depletion of aneuploid cells and
normal developmental potential. Nature Comms. 2016. DOI: 10.1038/ncomms11165
By Victoria Rubio
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