martes, 10 de mayo de 2016

Cáncer de mama, 5 nuevos genes

Hallan cinco nuevos genes asociados al cáncer de mama
Un grupo investigadores dirigidos por Charlie Stratton, director del Instituto Sanger de Cambridge, han descubierto cinco nuevos genes asociados al cáncer de mama: MED23, FOXP1, MLLT4, XBP1 y ZFP36LT.
Para ello, han secuenciado el genoma completo de 560 individuos con cáncer de mama (cuatro hombres y el resto mujeres). El análisis de estos genomas reveló 93 conjuntos de genes que en el caso de producirse mutación pueden causar tumores. Doce de estas “firmas de mutaciones” consistían en sustituciones de bases y seis constituían reordenamientos de secuencias. Tres de las “firmas de reordenamiento”, caracterizadas por delecciones o duplicaciones en tándem, aparecían asociadas con deficiencias en los genes BRCA1 y BRCA2.
Los investigadores esperan que estos hallazgos supongan la puesta en marcha de una nueva vía de investigación y de futuros tratamientos más personalizados para tratar el cáncer de mama.

Artículo

By Laura Bernardo


Nueva diana contra el Parkinson

La ruta autofágica como diana para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la degradación de neuronas de la sustancia nigra y la acumulación de agregados protéicos denominados cuerpos de Lewy.
La autofagia es un proceso por el cual se degradan acúmulos proteicos, orgánulos disfuncionales y otros componentes celulares. Este proceso se lleva a cabo mediante la acción conjunta de lisosomas y fagóforos, que al fusionarse forman un autofagosoma que degrada en su interior los compuestos defectuosos.  
Se ha observado la acumulación de autofagosomas en cerebros postmortem de enfermos de Parkinson. La evidencia mas clara de la relación entre este proceso y el Parkinson es la genética, ya que el fallo de genes tales como LRRK, GBA, Vps35, PINK1 y parkina impide la formación de estos autofagosomas y la degradación de los compuestos defectuosos, tal y como se explica en la imagen 1. La mutación en el gen que produce la α-sinucleína produce que se formen los acúmulos de esta proteína, principal componente de los cuerpos de Lewy.
PINK1 y parkina están implicados en la degradación de las mitocondrias defectuosas, lo que explica la presencia de estas en las neuronas de pacientes de Parkinson. Un mal funcionamiento de la autofagia produciria la acumulación de agregados y de orgánulos defectuosos, lo que llevaría a la muerte celular. 

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson podría tener un nuevo enfoque debido al descubrimiento de la relación de estos genes con la autofagia. Si se aplican tratamientos que aumenten la tasa de autofagia solamente en este tipo de tejido, la cantidad de acúmulos podria reducirse considerablemente y paliar la enfermedad. Ejemplo de compuestos que aumentan la tasa de autofagia son Rapamicina y su análogo CCI-779. 

Artículo:
Rivero-Ríos P, et al. Targeting the autophagy/lysosomal degradation pathway in Parkinson’s disease. Curr. Neuropharmacol. 2016; 14(3): 238-249. doi: 10.2174/1570159X13666151030103027

By Antonio Arribas Sanz 

jueves, 5 de mayo de 2016

Parkinson: 11 candidatos


Un screening genético del Parkinson revela 11 mutaciones patogénicas
El avance ayudará a descifrar los mecanismos moleculares implicados en el origen de la enfermedad y sus subtipos clínicos para desarollar terapias que detengan los procesos neurodegenerativos.
Un equipo de científicos ha realizado un ‘screening genético’ detallado en pacientes afectados con enfermedad de Parkinson a través de la novedosa secuenciación genética en panel de última generación y de la técnica denominada Sanger sequencing.
La comunidad científica está realizando grandes esfuerzos en la identificación de nuevos genes candidatos que contengan variantes de riesgo relacionadas con la EP, y que nos orienten sobre las posibles rutas patogénicas responsables tanto de su origen como de sus distintos subtipos clínicos. El objetivo final que se persigue es el desarrollo de nuevas terapias que permitan detener los procesos de neurodegeneración, ya que los tratamientos actuales son sintomáticos o sustitutivos.
Los investigadores han logrado identificar 11 mutaciones patogénicas en los genes denominados GBA, LRRK2, PARK2 y PINK1. Uno de los hallazgos más interesantes ha sido el descubrimiento de una nueva mutación (p.R32S) en el gen VPS35, en un paciente afectado con EP de inicio temprano. Los análisis de simulación bioinformática 'in silico', cuya finalidad es la predicción de los posibles efectos patogénicos de las mutaciones a través de algoritmos matemáticos, estimaron que la mutación p.R32S podría ser dañina. Sin embargo, lo que no podemos asegurar que la mutación VPS35 p.R32S sea la causante de la EP en este paciente. El siguiente paso sería explorar la presencia de esta mutación en sujetos sanos y estudiar la segregación familiar de esta variante genética. Además, se deberían llevar a cabo estudios funcionales en modelos celulares para probar su patogenicidad. Este hecho causa que el diagnóstico se realice muchos años después del comienzo del proceso neurodegenerativo. Los marcadores genéticos descritos en este estudio tienen un alto potencial para el diagnóstico temprano de la EP.
El ‘screening’ genético realizado por los científicos permitiría identificar a los individuos portadores de mutaciones patogénicas antes de que aparezcan los síntomas motores de la enfermedad, siendo candidatos excelentes para ensayos clínicos. El análisis ayudaría a discriminar la verdadera EP idiopática con respecto a otros trastornos del movimiento que manifiestan síntomas parecidos, así como estratificar los distintos fenotipos clínicos que en un futuro podrían beneficiarse de una medicina personalizada.
Artículo

By Simón Tamayo

miércoles, 4 de mayo de 2016

CRISPR & Quimioterapia

Se identifica un nuevo mecanismo de resistencia a la quimioterapia gracias a la tecnología CRISPR/Cas9
Una de las estrategias quimioterapéuticas basadas en la destrucción selectiva del ADN de las células cancerosas es el “estrés replicativo”, es decir, la acumulación de ADN de cadena sencilla en horquillas de replicación que están paradas. Si dicha acumulación es grande, puede promover la rotura de las horquillas y con ello los eventos de recombinación siguientes.
En mamíferos, el estrés replicativo es detectado y suprimido por una cascada de señalización iniciada por la quinasa ATR. Se propuso la hipótesis de que la inhibición de ATR por iATR debería ser bastante nociva para las células cancerosas con altos niveles de estrés replicativo.
Para identificar mutaciones que puedan convertir a las células en resistentes a los iATR se utilizó la tecnología de CRISPR/Cas9. Se obtuvo como resultado del estudio que la mayoría de las células resistentes a los iATR tenían mutado el gen Cdc25A, es decir, que la deficiencia de la proteína CDC25A hacía resistentes a las células al tratamiento así como que su sobreexpresión aumentaba la sensibilidad de las células a los iATR.
En relación al mecanismo por el que la pérdida de CDC25A causaba resistencia a los iATR se observó se requería dicha proteína para que la actividad de los iATR derivara en un efecto citotóxico.
Por otro lado se obtuvo que la inhibición de ATR produce un aumento de CDC25A, lo que provoca la entrada prematura en mitosis. Si no hay CDC25A la célula no puede entrar en mitosis, fase en la que el estrés replicativo se traduce en roturas en el ADN con efecto citotóxico. Esto que explica su resistencia a los iATR. Para superar la resistencia a los iATR en las células deficientes en CDC25A es necesario un tratamiento combinado con inhibidores de WEE1, que provocan la entrada en mitosis.

Artículo
Ruiz S, Mayor-Ruiz C, et al. A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors. Mol Cell. 2016 Apr 5. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.006

By Celia Nuñez

Ratones anoréxicos

Un modelo en ratón para estudiar la anorexia que combina genética, estrés y dieta
Unos investigadores de Columbia han desarrollado un modelo de anorexia en ratones. Relacionado con una variante genética, el estrés durante la adolescencia y la restricción calórica de la dieta, estos dos últimos casos relacionados con la epigenética.
La anorexia nerviosa es un trastorno alimentario caracterizado por el rechazo a los alimentos y reducción voluntaria de su ingesta, lo que lleva a una reducción en el peso, entre otros síntomas, que puede interferir con la salud e incluso llevar a la muerte. En la actualidad la anorexia nerviosa es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en las adolescentes, lo que hace necesario desarrollar aproximaciones terapéuticas efectivas.
Aunque no todos son necesarios o suficientes, está influida por factores genéticos, biológicos, psicológicos y socioculturales.
El modelo de los investigadores utilizaba hembras con predisposición genética a la enfermedad, portadoras de la variante BDNF-Val66Met, la cual codifica para un factor neurotrófico que interviene en el desarrollo de diversos circuitos neuronales, media en la influencia del estrés temprano en la severidad de la ansiedad y los síntomas depresivos durante la adolescencia, presentes también en una proporción importante de pacientes con anorexia.
Otro factor que influye en la anorexia es la presión social, algo que no era semejante que en humanos.
Además, los investigadores sometieron a las ratas a una dieta con restricción calórica.
Los resultados del trabajo muestran que un 40% de las hembras de ratón portadoras de la variante Val66Met, sometidas a aislamiento social durante la adolescencia y restricción calórica, se sometían a sí mismas a una restricción dietética que en algunos casos llevó a su muerte. La variante Val66Met sólo promueve el comportamiento anoréxico cuando el estrés y la restricción calórica se producen durante la adolescencia, y no cuando ocurre en la edad adulta.
El estudio, concluyen los investigadores, caracteriza las interacciones gen-ambiente durante la adolescencia, que podrían dirigir un comportamiento anormal ante la comida en algunos pacientes con anorexia nerviosa, y podría representar un prometedor sistema para identificar posibles dianas de intervención terapéutica.
Artículo
Madra M, Zeltser LM. BDNF-Val66Met variant and adolescent stress interact to promote susceptibility to anorexic behavior in mice. Transl Psychiatry. 2016 Apr 5;6:e776. doi: 10.1038/tp.2016.35.

By Simón Tamayo


lunes, 25 de abril de 2016

Gnpatb implicado en la fluidez del habla

Ratones tartamudos: Nuevas pistas acerca de este desorden del habla      
Investigadores de la universidad de Washington han trabajado con una mutación en un gen que está implicado en el tartamudeo en humanos. Este gen (Gnpatb) está implicado en la expulsión de desechos celulares al exterior. La mayor parte de mutaciones de este gen implican problemas relacionados con la acumulación de sustancias dañinas en el interior celular, pero existe una mutación específica con un efecto diferente, el tartamudeo.
Para realizar el estudio, insertaron el gen mutado en un ratón joven. Estos emiten sonidos cuando son separados de sus madres, permitiendo así la monitorización de su capacidad de ‘habla’. Al ser comparados con los ratones control pudieron observarse patrones de vocalización únicos en aquellos con el gen mutado, similares estructuralmente hablando al tartamudeo en humanos; tenían dificultades a la hora de vocalizar y repetían sonidos con elevada frecuencia.
Los tartamudos pueden pronunciar tantas palabras y oraciones como cualquier otra persona, pero tienen problemas de fluidez a la hora de vocalizar la unión de las sílabas. Los ratones mutados también presentaban estas dificultades a la hora de unir sonidos mientras mantenían otros aspectos del habla, como el tono y la variedad y amplitud de los quejidos. Por estos motivos se piensa que el ratón puede ser un modelo de estudio del tartamudeo en humanos.
Este estudio es un pequeño paso hacia la cura de este trastorno del habla. Los investigadores pretenden ahora probar varias drogas en los ratones mutados para observar si mejora su capacidad de comunicación vocal, con la intención de que pueda ser extrapolado a humanos.
Artículo:

By Carlos Alberto Rodríguez


Polimorfismo asociado a dieta

Variación genética asociada a la dieta vegetariana
Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga son componentes necesarios para el organismo que intervienen en diferentes procesos biológicos. Este tipo de ácido graso puede ser obtenido a través de la dieta, concretamente de la carne animal, o sintetizados por el propio organismo a partir de otros ácidos grasos precursores. Las personas que comen carne disponen de ambos mecanismos para obtener los ácidos grasos, mientras que aquellos vegetarianos o véganos únicamente los obtienen a partir de los precursores.
Un equipo de investigadores se planteó resolver si la variación genética que afecta a la ruta metabólica de los ácidos grasos podría influir en la adaptación de las poblaciones a los diferentes tipos de dieta. Para ello, analizaron la frecuencia de un polimorfismo relacionado con la capacidad metabólica de producción de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, en dos poblaciones, una procedente de la India, donde una elevada proporción de personas es vegetariana, y otra procedente de EE.UU., donde principalmente se sigue la dieta occidental, rica en carne animal.
El polimorfismo analizado consiste en una deleción/inserción de 22 pares de bases en una región reguladora de la expresión del gen FADS1, que codifica para una enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos omega-3 y omega-6. La presencia de la inserción aumenta la expresión de FADS1, lo que parece incrementar la capacidad metabólica para producir ácidos grasos poliinsaturados a partir de precursores, respecto a la ausencia de la inserción.
Con los resultados obtenidos el equipo indica que la presencia de la inserción favorece que las personas vegetarianas y veganas obtengan ácidos grasos de los precursores de la dieta.
Artículo 
Kothapalli JSD, et al. Positive selection on a regulatory insertion-deletion polymorphism in FADS2 influences apparent endogenous synthesis of arachidonic acid. Mol Bio Evo. 2016. Doi: 10.1093/molbev/msw049


By Laura Hernández

viernes, 22 de abril de 2016

BCRA2 & trombos

Mutaciones en el gen BRCA2 aumentan el riesgo de sufrir trombos
El desarrollo de trombos es una de las causas que pueden originar la muerte en personas que padecen cáncer. Se ha encontrado que podría haber alguna relación en el riesgo de tener cáncer de mama y ovario con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 que promueven la aparición de estos coágulos.
Un grupo de investigadores junto a la Universidad Complutense de Madrid han descubierto que es verdad que existe una relación entre la mutación en BRCA2 y la formación de trombos en mujeres, pero sorprendentemente, no es necesario desarrollar cáncer para encontrar altos niveles de marcadores de trombosis a causa de la mutación en dicho gen.
A través del análisis de muestras de sangre de 25 mujeres con mutaciones en el gen estudiado, entre las cuales se hallaban mujeres con tratamiento contra el cáncer de mama y otras mujeres que estaban sanas. Se encontraron que los niveles de marcadores de trombosis eran similares entre afectadas por cáncer y sanas.
Con estos resultados, Antonio López Farré, uno de los autores del estudio, concluyó que “aparentemente, no es necesario desarrollar el cáncer para promover ese estado procoagulante cuando hay una alteración genética de BRCA2”.
Adicionalmente, en el estudio se planteó que estas mujeres afectadas por la mutación podrían tener un tratamiento a base de anticoagulantes y un estudio más profundo de sus perfiles de coagulación, con el fin de disminuir la posibilidad del desarrollo de trombos, ya sea en presencia o no de cáncer de mama o de ovario.
Artículo

Pérez-Segura P, Zamorano-León JJ, Acosta D, Santos-Sancho JM, Modrego J, Caldés T, de la Hoya M, Díaz-Rubio E, Díaz-Millán I, de Las Heras N, Rico Zalba LA, Lahera V, Melander O y López Farré A. “BRCA2 gene mutations and coagulation-associated biomarkers”, Thrombosis and Haemostasis 115 (2), enero 2016. DOI: 10.1160/TH15-06-0520.

By Juan Carlos Fernández

jueves, 21 de abril de 2016

Suoerhéroes genéticos

LOS SUPERHÉROES GENÉTICOS
Hallan 13 personas con un escudo natural frente a enfermedades genéticas.
Tras el análisis de más de medio millón de genomas (concretamente, se han usado los datos genéticos de 589.306 individuos para buscar mecanismos de defensa frente a 584 trastornos graves), se ha podido identificar a trece individuos, que contra todo pronóstico, no han manifestado una enfermedad mendeliana grave a pesar de ser portadores de las mutaciones responsables. Son los privilegiados genéticos: viven sanos a pesar de sus mutaciones. Son solo el 0,002% de la población humana. En el presente, son personas  que permanecen sanas a pesar de poseer mutaciones que en cualquier otro individuo provocaría enfermedades, como por ejemplo, fenilcetonuria, síndrome de cromosoma X frágil, fibrosis quística….
Este trabajo, liderado por expertos del Instituto Icahn de Genética y Biología (EE UU), tiene como primer objetivo, identificar a los resistentes(resistentes), y con ello, estudiar cómo reducir los errores en el diagnóstico médico que se derivan de la manifestación subclínica de la enfermedad y permitir probar nuevos tratamientos paliativos.
La investigación de estas personas resistentesconduciría con toda probabilidad a identificar las variantes genéticas que les hacen inmunes a sus propias mutaciones fatales y, una vez identificadas esas variantes, resultaría relativamente sencillo imaginar posibles tratamientos que ayudaran a otras personas que no han tenido tanta suerte en la lotería genética.
El proyecto Resiliencia (Stephen Friend y Eric Schadt ,2.014) se enfrenta a grandes obstáculos no relacionados con la temática de sus trabajos, sino obstáculos legales, ya que dicho proyecto garantiza el anonimato de los voluntarios y por eso los trece resistentes nunca sabrán que tienen un escudo protector. Los formularios de consentimiento que firmaron los pacientes antes de iniciar la investigación impiden también contar con ellos para realizar nuevos estudios.
 “Los investigadores no pueden volver a contactar con la mayoría de los individuos para estudiarlos más a fondo, debido a la falta de los formularios de consentimiento adecuados”, explica Daniel MacArthur, del Hospital General de Massachusetts en Boston, que no ha intervenido en la investigación.
“Encontrar a los superhéroes genéticos va a requerir otro tipo de heroísmo: la voluntad de los participantes de donar sus datos genómicos y clínicos, y el compromiso de los investigadores y los reguladores de superar los abrumadores obstáculos que impiden compartir datos a escala global”.
A pesar de que los científicos presentan gran interés en el estudio de la genética de dichos “superhéroes”,no pueden: los compromisos de privacidad les impiden si quiera identificarlos más allá de un número de código. En conclusión, son una valiosa joya perfecta e inaccesible.
Artículo
Eric E. Schadt, Stephen H, Friend et al. “Analysis of 589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases”. Nature Biotechnology. DOI:10.1038/NBT.3514


By Consolación Felipe

Espermatozoides 'de laboratorio'

Los espermatozoides de laboratorio ya son una realidad

Un grupo de científicos ha conseguido crear espermatozoides artificiales totalmente funcionales a partir de células madre de embriones de ratones. Con este esperma consiguieron obtener descendientes mediante fecundación in vitro. 
Un comité de biólogos especializados en reproducción, han establecido unas normas estándar para la creación de células germinales artificiales, sin defectos.
Estos científicos convirtieron células madre en células germinales primordiales. Posteriormente, las expusieron a células testiculares y hormonas sexuales imitando así las condiciones naturales del cuerpo humano. Así, las células germinales se sometieron a una división celular completa para crear los espermatozoides de laboratorio con su ADN y cromosomas correctos.
Estos espermatozoides fueron inyectados en óvulos de ratones hembra, y una vez que los embriones fueron viables los transfirioeron a las hembras, consiguiendo crías sanas.
Gracias a esto podrían acabar con el problema de la infertilidad masculina.
Artículo

miércoles, 20 de abril de 2016

Bienestar & Genética

EL BIENESTAR, LA DEPRESIÓN Y LA NEUROSIS SE ASOCIAN CON NUEVAS VARIANTES GENÉTICAS
Según aparece en la prestigiosa revista Nature Genetics, un grupo de investigadores del CREAL ha conseguido identificar una serie de variantes genéticas que están relacionadas con rasgos psicológicos como el bienestar, la depresión y la neurosis o inestabilidad emocional.
Previamente a este trabajo, se habían hecho estudios acerca de la posible relación genética de los tres rasgos psicológicos indicados, sin obtenerse claramente una relación genética.
Para conseguir estos resultados, basaron la investigación en diferentes análisis, entre los cuales destaca la relación entre el Bienestar Subjetivo (BS), obtenido mediante encuestas, de cerca de 300.000 sujetos y el genoma asociado al Bienestar Subjetivo (BS). Con este análisis se consiguió detectar tres loci que tenían una relación significativa con el BS.
El mismo análisis y los demás realizados por el grupo de investigación, se apoyaron en resultados de estudios previos para verificar que hay determinados variantes genéticos que destacan en la manifestación del bienestar, la depresión y la neurosis, y que además, estos variantes se encuentran relacionados entre sí.
Este estudio tienes su importancia, ya que hasta el momento no se ha conseguido relacionar de manera tan significativa el bienestar, la depresión y la neurosis con una base genética específica.

A pesar de saber que existe una base genética con la que se relacionan, no es el único factor influyente, sino que hay otros factores como el ambiente que son de la misma o mayor importancia a la hora de que un individuo presente cualquiera de los rasgos psicológicos que han sido estudiados.
Artículo
Okbay A, et al. Genetic Associations with Subjective Well-Being Also Implicate Depression and Neuroticism. Nature Genetics.

By Juan Carlos Fernández

lnc13 variante en celíacos

Un gen clave para el desarrollo de la enfermedad celiaca en el ADN “basura”
Hasta hace escaso tiempo, se ha considerado el ADN basura como un parte a tener poco en cuenta de nuestro ADN, pero este concepto se ha visto alterado tras la investigación de un grupo de científicos de la Universidad del País Vasco.
Este grupo de científicos, ha publicado su estudio en la revista “Science”, donde hacen saber, que el ADN basura contiene información relevante sobre el devenir de ciertas enfermedades.

Ainara Castellanos, investigadora que lidera dicho proyecto, explica como en una de estas regiones del genoma basura hay un gen clave en la regulación de la respuesta inflamatoria observada en los pacientes celíacos: el lnc13.
Este gen produce un ácido ribonucleico perteneciente a la familia de los ARN largos no codificantes, cuya función es el mantenimiento de los niveles normales de expresión de genes proinflamatorios.
Las personas que presentan esta enfermedad tienen una producción de este tipo de ADN muy baja, por lo que no hay una regulación adecuada de los niveles de los genes inflamatorios, que se ven incrementados en cuanto a su expresión. También han observado que el lnc13 presente en los individuos celiacos, tiene una variante que modifica su funcionamiento.
En los últimos años, ha aumentado el número de individuos que presentan dicha enfermedad. Un 40% de la población es portador del factor de riesgo más determinante (polimorfismos HLA-DQ2 y DQ8), y se conoce que hay una predisposición genética en la aparición de esta enfermedad, aun así únicamente el 1% desarrolla la enfermedad.
Como conclusión de la noticia, explican como el ADN basura, que es prácticamente la totalidad del ADN (95%), puede tener un papel fundamental y, en este caso, es donde se encuentra uno de los factores de riesgo más importantes de la celiaquía.
Artículo

By Consolación Felipe


lunes, 18 de abril de 2016

MC1R & Melanoma


Variantes del gen MC1R aumentan el riesgo a melanoma independientemente de la exposición al sol
Además de la exposición al sol, diferentes estudios han planteado la existencia de otros mecanismos moleculares que aumentan el riesgo al melanoma.
El gen MC1R codifica para el receptor de la melanocortina 1, que interviene en la producción del pigmento oscuro  eumelanina en los melanocitos, como respuesta a la luz ultravioleta, para proteger frente a los daños causados en el ADN por este tipo de radiación. 
Variantes genéticas en MC1R que disminuyen su actividad, influyen en la proporción de eumelanina respecto a otro tipo de melanina, la feomelanina, hecho que influye en el color del pelo. Así, los portadores de variantes que reducen la proporción de eumelanina (de tonalidad entre negro y marrón) respecto a la feomelanina (de color entre amarillo y rojo) son pelirrojos, pecosos y tienen la piel clara. La eumelanina tiene cierta capacidad para absorber la radiación UV. No obstante, la feomelanina tiene una menor capacidad para proteger frente a la radiación UV y cuando es expuesta a ésta se activa la liberación de especies reactivas del oxígeno. Por esta relación, los niveles de ambas melaninas han sido evaluados en relación al melanoma.
Para determinar si en humanos la ruta molecular de la feomelanina también participa en mecanismos independientes a la exposición a UV, se llevó a cabo un estudio  en el que se comparó la frecuencia de variantes genéticas en MC1R en relación a la probabilidad a desarrollar cáncer de piel. Los investigadores compararon los portadores de las diferentes combinaciones de variantes, encontrando que las combinaciones responsables de una menor proporción de eumelanina (y por tanto, de mayor feomelanina) aumentan el riesgo a desarrollar melanoma.
Estos resultados indican que las personas que tienen ciertas variantes en el gen MC1R tienen un riesgo intrínseco a desarrollar cáncer independiente de la exposición solar.
En cualquier caso, independientemente de la existencia de mecanismos internos de riesgo al melanoma, el efecto de la exposición al sol no puede ser olvidado. “Por ahora, las personas de pigmentación clara necesitan entender los riesgos asociados a la exposición solar y deberían utilizar protección solar física siempre que sea posible,” concluye el editorial. “El examen regular de la piel y la autoevaluación siguen siendo pasos valiosos hacia la detención de la mortalidad por melanoma.”
Referencias
Wendt J, et al. Human Determinants and the Role of Melanocortin-1 Receptor Variants in Melanoma Risk Independent of UV Radiation Exposure. JAMA Dermatol. 2016 Apr 6. http://dx.doi.org/10.1001/jamadermatol.2016.0050
Roider EM, Fisher DE. Red Hair, Light Skin, and UV-Independent Risk for Melanoma Development in Humans.JAMA Dermatol. 2016 Apr 6. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.0524

By Fátima Rodrigo



domingo, 17 de abril de 2016

Epigenética & Radioterapia

Terapia epigenética para las células tumorales del cáncer de próstata resistentes a radioterapia
Un estudio dirigido por investigadores de la Universidad Técnica de Dresde revela que la terapia epigenética podría restaurar los efectos citotóxicos de la radiación en las células madre del cáncer de próstata, volviéndolas a hacer sensibles a la radioterapia.
El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte por cáncer en hombres. Cuando este tipo de cáncer está localizado, el tratamiento común es la combinación de cirugía y radioterapia. Sin embargo, según sea el avance de la enfermedad en el momento del diagnóstico, la eficacia de la radioterapia varía, y puede desarrollarse resistencia, con el consiguiente crecimiento del tumor. La presencia de una población de células madre del cáncer, con capacidad para renovarse, diferenciarse y migrar, puede contribuir a la aparición de resistencia a la radioterapia y a la recuperación del potencial del tumor durante este tratamiento. De este modo, el cáncer únicamente puede ser curado si las células madre del cáncer son eliminadas completamente o si se puede inactivar su supervivencia.
El equipo de investigadores evaluó el efecto de la radiación sobre células del cáncer de próstata, encontró que induce alteraciones en la expresión de marcadores moleculares de células madre, generando así una población de células tumorales con capacidad para reiniciar el cáncer. Además, los investigadores encontraron evidencias de que la expresión de los marcadores de células madre está mediada por mecanismos epigenéticos, concretamente a través de modificaciones en la metilación de las histonas, necesarias para el correcto plegamiento del ADN. Por ejemplo, la irradiación de las células activa la metilación de la histona H3 en la región reguladora del gen ALDH1A1, gen marcador para la radioresistencia y capacidad tumoral aumentada, estimulando su expresión.
Por último, el equipo observó que las células resistentes a la radioterapia son más sensibles al DZNep, un inhibidor de las enzimas encargadas de transferir grupos metilo a las histonas. El tratamiento con DZNep aumenta los daños producidos en el ADN e induce la muerte celular y la sensibilidad a la radioterapia, lo que  previene la capacidad tumoral de las células.
Los resultados del trabajo, que deberán ser validados en posteriores estudios, apoyan la idea de que las alteraciones genéticas y modificaciones en la metilación de las histonas que se producen durante la radioterapia contribuyen de forma dinámica a la reprogramación de las células madres y la emergencia de células resistentes. Además, plantean que la combinación de la radioterapia con fármacos que prevengan la reprogramación de las células tumorales, como DZNep, podría ser útil para eliminar las células resistentes con capacidad para iniciar de nuevo el tumor y prevenir así su progresión hacia un estado más agresivo.
Artículo
Peitzsch C, et al. An epigenetic reprogramming strategy to re-sensitize radioresistant prostate cancer cells. Cancer Res. 2016 Mar 16. Doi: http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-2116

By Cristina Rubio


sábado, 16 de abril de 2016

HDL versión SCARB1

Una variante genética rara aumenta el colesterol HDL y el riesgo de enfermedad coronaria
La relación entre el metabolismo del colesterol HDL y el desarrollo de enfermedades cardiacas es compleja y se empieza a cuestionar que el colesterol HDL proteja de la enfermedad cardiaca de forma directa.
Un reciente estudio de la Universidad de Pensilvania, publicado en Science, acaba de revelar que los niveles elevados de colesterol HDL no siempre son beneficiosos y que cuando se producen como consecuencia de una mutación en gen SCARB1, pueden incluso aumentar el riesgo a desarrollar una enfermedad coronaria.
En el trabajo, los investigadores analizaron la secuencia codificante de un conjunto de genes relacionados con los niveles de lípidos en plasma en 328 personas que presentaban una elevada concentración de colesterol HDL en plasma. De este modo, identificaron a una mujer portadora de una misma mutación en las dos copias del gen SCARB1, y 4 personas más con una de las dos copias del gen mutadas. A continuación, el equipo evaluó el cambio genético encontrado, que da lugar a un cambio de aminoácido en la proteína,
El gen SCARB1 codifica para la proteína SR-B1, principal receptor del HDL en la superficie de las células. Con el objetivo de determinar cómo afectaba el cambio identificado a la función del receptor, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de la persona portadora de la mutación en las dos copias del gen y las diferenciaron en células hepáticas. De este modo observaron, que el cambio daba lugar a la completa pérdida de función del receptor.
Los resultados del trabajo complementan los obtenidos previamente en ratón, especie en la que se ha observado que la sobreexpresión de SCARB1 reduce los niveles de colesterol HDL y la aterosclerosis mientras que la deleción del gen aumenta los niveles de colesterol HDL y acelera la aterosclerosis. No obstante se mantienen algunas diferencias entre ambas especies, ya que la pérdida de SCARB1 afecta a función reproductiva en ratón, mientras que en humanos ésta se mantiene intacta.
Los investigadores concluyen el trabajo reconociendo la existencia de evidencias de que la concentración elevada de colesterol HDL no protege directamente frente a la enfermedad coronaria.
Además, los autores indican que el incremento o sobre-regulación del receptor SR-BI codificado por SCARB1 podría convertirse en una aproximación terapéutica para reducir el riesgo de enfermedad coronaria en la población general.


Artículo
Zanoti P, et al. Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease. Science. 2016. Doi: 10.1126/science.aad3517

By Araceli Sama

Embriones aneuploides

Embriones con alteraciones cromosómicas pueden desarrollarse en individuos sanos
Un estudio de la Universidad de Cambridge acaba de revelar que aun conteniendo algunas células con alteraciones cromosómicas, los embriones de mamífero tienen la capacidad de desarrollarse de forma normal si el número células normales es suficiente.
Una proporción de los embriones humanos tempranos son mosaicos y están formados por células normales, con una composición cromosómica euploide y células aneuploides. La presencia de estas alteraciones es una razón frecuente de interrupción natural del embarazo, y también es responsable de la aparición de algunos síndromes. A pesar de contener células anormales, algunos embriones se desarrollan correctamente y pueden lugar a bebés sanos.
 “Qué significa si un cuarto de las células de la placenta tienen una anormalidad genética?  ¿Cómo de probable es que el niño tenga células con esta anormalidad también?
Para entender mejor porqué algunos embriones se desarrollan normalmente a pesar de tener células con alteraciones cromosómicas los investigadores utilizaron varias aproximaciones. En primer lugar, trataron embriones de ratón en los primeros estadios del desarrollo, con inhibidores del huso acromático, lo que generaba células con el número de cromosomas alterado.  Los embriones en los que todas las células presentaban alteraciones cromosómicas eran letales y no progresaban.
A continuación, el equipo obtuvo embriones mosaico que contenían células con aneuploidías y células normales y rastrearon en ellos el destino de los dos tipos de células. De este modo, observaron que la supervivencia de las células con un número anormal de cromosomas  depende de su linaje: cuando las células con alteraciones cromosómicas son de origen fetal, son eliminadas por apoptosis en un proceso que se inicia antes de la implantación del embrión en el útero, mientras que cuando proceden del linaje de la placenta, el resultado es que presentan graves defectos de desarrollo.
Además, los investigadores transfirieron los embriones mosaico a madres adoptivas, lo que permitió establecer que incluso cuando la mitad de las células de un embrión contienen alteraciones cromosómicas, se puede rescatar el fenotipo normal. Así, el equipo concluye que los embriones mosaico mantienen un potencial de desarrollo normal en tanto contengan un número suficiente de células euploides.
Los resultados obtenidos proporcionan importantes claves sobre los mecanismos de desarrollo embrionario y la capacidad del embrión para repararse. No obstante, conviene tener en cuenta que los experimentos fueron realizados en ratón, y no en humanos. De confirmarse el mismo proceso en la especie humana, podría tener especial relevancia a la hora de evaluar la calidad de los embriones utilizados en las técnicas de fertilización in vitro.
Artículo
Bolton, H et al. Mouse model of chromosome mosaicism reveals lineage-specific depletion of aneuploid cells and normal developmental potential. Nature Comms. 2016. DOI: 10.1038/ncomms11165

By Victoria Rubio