viernes, 24 de febrero de 2017

Influencia genética de entorno

La composición genética de los sujetos con quienes más se convive influye en la salud
Una investigación liderada Amelie Baud muestra que algunos aspectos de la salud del individuo se ven influenciados por la genética de aquellos con los que más se convive.
Investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática junto al Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) han mostrado que la salud de ratones individuales se ve influenciada por la composición genética de la población que los rodea. Sus resultados señalan la necesidad de incluir la composición genética de los individuos que conviven con los sujetos de estudio y comprobar la influencia de este factor en la genética individual y en la manifestación de una enfermedad o trastorno.
Los rasgos genéticos están controlados por el propio individuo hasta cierto punto, factores culturales, nutricionales o sociales influyen en la expresión del genotipo afectando por tanto al fenotipo del individuo.
Los resultados de este estudio respaldan la idea de la influencia de factores externos en la expresión génica y rechazan la idea de una expresión génica influenciada únicamente por la regulación del individuo. Por ejemplo: Hábitos nocturnos de una persona con la que convivamos pueden influir negativamente en nuestra salud e incluso en la expresión de genes.
Esta investigación aporta información de cómo una enfermedad puede estar influenciada por los individuos con los que se convive, por ello, es de importancia analizar aquellos factores que pueden alterar la genética de una enfermedad y el grado con el que lo hacen.
En el estudio, el equipo de Amelie Baud, del EMBL-EBI, se valió de dos cepas de ratones, grises y negros, y los distribuyó colocando como 'compañeros de habitación' a individuos sin parentesco, en diferentes combinaciones. Baud y sus colegas encontraron que los efectos genéticos sociales explicaban hasta el 29% de la variación fenotípica en los rasgos medidos. Los más afectados fueron el proceso de curación de heridas, el nivel de ansiedad, la función inmunitaria y el peso corporal. En algunos casos, la contribución de los efectos genéticos sociales superó a la de los efectos genéticos directos (esencialmente el efecto sobre esos rasgos ejercido por cada genotipo propio del individuo).

Noticia

Referencia
Baud A, Mulligan MK, Casale FP, Ingels JF, Bohl CJ, Callebert J, et al. (2017) Genetic Variation in the Social Environment Contributes to Health and Disease. 
PLoS Genet 13(1): e1006498. doi:10.1371/journal.pgen.1006498.

By Alejandro Ruíz (GMed)

Genes & Envejecimiento

Desenterrando las raíces evolutivas del envejecimiento 
El envejecimiento es uno de los problemas de la población y a pesar de la implicación de la comunidad científica, no hay una teoría o consenso común universal. Posiblemente, dos de las teorías evolutivas más conocidas sobre esto y que se sustentan en que una variante génica deletérea será más difícil de eliminar por selección natural si se manifiesta en edades tardías, son la Teoría de la acumulación de mutaciones (Medawar, 19551) y la de la Pleiotropía antagonista (Williams, 1957). La primera propone que las variante génicas deletéreas se acumulan y aparecen en una vez pasada la edad reproductiva, mientras que la segunda dice que estas variantes génicas podrían mantenerse si confieren una ventaja adaptativa durante el período fértil.
Recientemente, un grupo de investigación ha demostrado a nivel de genoma completo el mecanismo evolutivo sugerido por estas dos teorías. Para la teoría de la acumulación de mutaciones, tal y como dijo Mendawar, las frecuencias de las variantes de riesgo fueron significativamente más altas en las enfermedades de aparición tardía cuando se consideraban límites de edad desde los 10 a los 40 años. Esto implica un tipo de frontera evolutiva donde la frecuencia de una variante fluctúa libre de presiones y puede aumentar su frecuencia aunque suponga un riesgo para el portador.
A partir de los mismos datos se observaron un exceso de variantes génicas beneficiosas durante la juventud que resultan perjudiciales en la vejez, por lo que Williams estaba en los cierto con su teoría. Pero este exceso de mutaciones pleiotrópicas antagonistas era pronunciado cuando se consideraban umbrales de edad entre 40 y 50, lo cual nos remite a una frontera evolutiva temporal la cual parece reflejar un límite biológico conocido en la especie, la aparición de la menopausia (marca el fin de la edad reproductiva en mujeres).
Esta investigación tiene como medio establecer conexiones genéticas entre algunas enfermedades.  De esta forma, una de las posibles aplicaciones prácticas es el conocimiento completo de las conexiones genéticas entre enfermedades que en un futuro podría anticipar los efectos de algunas  enfermedades de la vejez a partir de las enfermedades que nos han afectado o nos han dejado de afectar durante nuestra juventud. Esto podría contribuir al uso de un mismo medicamento para tratar varias condiciones, si sabemos que ambas enfermedades proceden de defectos en una ruta metabólica compartida.
En conclusión, el conocimiento generado será importante para paliar el impacto social de una población cada vez más envejecida.

Noticia 

Referencia

By Lucía Sáez (DGMol)


Terapia génica: Enfermedad de Pompe

Potencial terapia génica para la enfermedad de Pompe
a enfermedad de Pompe es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que no tiene cura y en ausencia de tratamiento puede ser fatal. Está causada por la deficiencia en alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA), enzima encargada de hidrolizar el glucógeno en unidades de glucosa. Esta carencia provoca altos niveles de glucógeno intracelular, comprometiendo la función de órganos como el corazón y músculo esquelético. Uno de los rasgos de la enfermedad de Pompe es la pérdida de comunicación entre las terminales nerviosas y las células musculares. En la imagen se muestra parte del tejido de una pierna de un ratón modelo para la enfermedad. En verde se muestran las células nerviosas y en rojo las uniones neuromusculares que se deterioran con la enfermedad.
El tratamiento consiste en una reducción en la acumulación de glucógeno que mantiene la función cardiaca y mejora tanto el tono como la fuerza y función de los músculos. No obstante, dicho tratamiento enzimático no resulta efectivo en todos los pacientes debido a la vida media tan corta que presenta la enzima y a las reacciones inmunológicas adversas que aparecen en algunos pacientes.
El equipo de investigación de la Universidad de Duke propone una terapia génica que induce la formación de GAA en el hígado. Para llevar a cabo su estudio, mediante un adenovirus introdujeron en ratones knockout copias normales del gen que codifica para GAA humana  sometido al control de un promotor específico de hígado, con lo que se aseguran que la proteína se producirá en únicamente en este órgano. Los resultados se compararon con los derivados de la administración directa del enzima.
 Los resultados desvelan que esta terapia génica es tan efectiva como el tratamiento enzimático, ya que reducía la acumulación de glucógeno y los ratones no generaban anticuerpos frente a la GAA, que era capaz de sintetizarse de forma continua. En base al éxito cosechado con el tratamiento, el equipo ha recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para lanzar un ensayo clínico en fase I en humanos.
Noticia
Single dose of gene therapy could augment or replace frequent enzyme infusionshttps://corporate.dukehealth.org/news-listing/gene-therapy-pompe-disease-effective-mice-poised-human-trials
Referencia

Han S, et al. Low-dose liver targeted gene therapy for Pompe disease enhances therapeutic efficacy of ERT via immune tolerance induction. Mol Ther. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.omtm.2016.12.010

By Antonio Menacho (GMed)

Síndrome de DiGeorge

Causas genéticas del Síndrome de DiGeorge                         

El síndrome de DiGeorge es un desorden genético provocado por la deleción de genes de la región cromosómica 22q11.2. Afecta a órganos como el corazón, el sistema nervioso y compromete la función del sistema inmunitario. Ejemplo: La pérdida del gen TBX1 afecta al corazón. Tiene una herencia autosómica dominante. Alrededor del 7 % de todos los casos de este síndrome son heredados del padre, teniendo sus descendientes una probabilidad del 50 % de heredarla.
En este estudio se han identificado los distintos genes responsables de problemas en el tracto urinario y los riñones y que son frecuentes en el 30% de los pacientes afectados por el síndrome.
Los investigadores acotaron una región cromosómica responsable de las anomalías en riñón, en la que se encontraban 9 genes.
-   Se llevó a cabo los estudios funcionales en embriones de pez cebra.Indujeron la pérdida de cada uno de los genes, para ver cómo afectaba al desarrollo.La pérdida de los genes SNAP29, AIFM3 y CRKL daba lugar a defectos renales en los embriones.
-        El papel de CRKL1 fue confirmado en un modelo en ratón, en el que la ausencia del gen producía anomalías en riñones y tracto urinario en los embriones. La pérdida de función de CRKL aparte de ser fundamental en el desarrollo de malformaciones cardiacas, por sí sola induce defectos en el sistema renal. El gen codifica para una proteína adaptadora que interviene en rutas de señalización celular entre distintos factores de crecimiento. Por tanto, se ha podido concluir que CRKL actúa como principal gen inductor de este fenotipo. Al analizar el exoma de pacientes con anomalías congénitas en el sistema urinario se detectaron cambios en una de las copias del gen CRKL.
En base a la genética del desarrollo del riñón y sus malformaciones, podremos llevar a cabo posibles diagnósticos y dianas terapéuticas para el síndrome de DiGeorge en un futuro.
Noticia
Referencia
Lopez-Rivera E, et al. Genetic Drivers of Kidney Defects in the DiGeorge Syndrome. N Engl J Med. 2017 Jan 25. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1609009


By Hector Manuel Sanguino (GMed)

jueves, 23 de febrero de 2017

Autismo: genes

Mutaciones en los genes esenciales contribuyen al riesgo a desarrollar trastornos del espectro autista (TEA) e interfieren con el comportamiento social normal
Aproximadamente un tercio de nuestro genes son necesarios para nuestra supervivencia, esto supone que dichos genes apenas toleran cambios en la secuencia de ADN. Algunos estudios relacionan la aparición de distintas enfermedades humanas con mutaciones en los mismos.
En el riesgo a desarrollar un trastorno del espectro autista intervienen más de 100 genes diferentes, cada uno con un peso diferente. Por otro lado, las variantes genéticas que intervienen en los TEA pueden haber sido heredada de los progenitores o haber ocurrido de novo.
Para responder a la cuestión de si estos genes esenciales, que participan en la supervivencia,  podrían contribuir de alguna forma al riesgo a desarrollar un trastorno del espectro autista, se estudió la secuencia de ADN de 3.915 genes considerados como esenciales para los mamíferos, en 1.781 familias compuestas por una persona con trastorno del espectro autista, un hermano o hermana no afectado y ambos progenitores. De este modo se vio que las personas que presentaban trastornos tenían mayor carga de mutación en los genes esenciales para la vida que el resto de familiares.

Cada persona tiene un perfil genético diferente y es portadora de un número concreto de mutaciones deletéreas. Estudios previos apuntan a que la función cerebral es especialmente sensible a la acumulación de mutaciones. Por esta razón, los investigadores evaluaron la posibilidad de que haya un efecto dañino acumulativo sobre el desarrollo nervioso y el riesgo al autismo, provocado por la presencia de variantes deletéreas en los diferentes genes esenciales de una misma ruta molecular. Para ello estudiaron los patrones de expresión de los genes esenciales en 16 regiones cerebrales y en distintos momentos del desarrollo. Así, detectaron agrupaciones de genes esenciales que se expresan de forma conjunta y además muestran un enriquecimiento (una mayor proporción de la esperada) de genes con los TEA, lo que apoya su hipótesis de un efecto acumulativo.
El equipo de investigadores ha elaborado una lista de 29 genes esenciales con potencial importancia para el riesgo a desarrollar TEA, como objetivo principal para futuros estudios.

Artículo
Mutations in Life’s “Essential Genes” Tied to Autism.
Referencia
Ji X, et al. Increased burden of deleterious variants in essential genes in autism spectrum disorder. PNAS. 2016. http://www.pnas.org/content/113/52/15054

By Sonia González Guerrero (DGMol)


miércoles, 22 de febrero de 2017

Modificaciones epigenéticas en el espacio

Estudio de gemelos astronautas en viajes al espacio                                       
La NASA ha realizado un estudio en dos hombres gemelos, Mark y Scott Kelly. Scott ha estado un año en el espacio. Debido a que los dos hombres tienen genomas casi idénticos y experiencias de vida similares, la NASA organizó la toma de sangre y otras muestras biológicas para tratar de observar los cambios biológicos provocados por el vuelo espacial de larga duración:
1) La longitud de los telómeros de Scott se han alargado. Su función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares
2) La metilación del ADN disminuyó en Scott durante el vuelo y aumentó en Mark durante el mismo período.
3) La expresión génica entre los gemelos (cambios que ocurren en la tierra en personas todo el tiempo asociado con cambios ambientales, tales como cambios en la dieta y los hábitos de sueño). Los cambios en Scott parecían ser más grandes de lo normal.
Se pretenden ahora cuantificar los cambios en las variables físicas respecto a las naturales.
Debido a que el experimento se ha realizado sólo con dos personas no se pueden generalizar los resultados para otros.
Se seguirá realizando este tipo de estudios genéticos para intentar mantener a los astronautas sanos durante el vuelo espacial de larga duración para cualquier futuro viaje a Marte, por ejemplo.
La Agencia realizará pruebas genéticas para detectar candidatos de astronautas susceptibles al cáncer.
Link del artículo:  
https://ntrs.nasa.gov/search.jsp?R=20140016990
Referencias:
http://www.rtve.es/noticias/20160304/astronauta-scott-kelly-crecio-cinco-centimetros-menos-ano-espacio/1313360.shtml


By Hector Manuel Sanguino (GMed)

Secuenciación Genoma Neonatal

Aplicaciones y límites de la secuenciación del genoma como método de cribado genético neonatal
¿Cómo saber si un bebé posee una enfermedad congénita en el momento de nacer? Actualmente existen análisis en neonatos (tras 48h del nacimiento) que consiste en una flebotomía en el talón. Una vez conocidos los resultados podemos saber si un bebe tiene la suerte de no tener una enfermedad rara como la fibrosis quística, fenilcetonuria o hipotiroidismo congénito.
Desde el diagnóstico de ciertas enfermedades, el cribado se hace de manera sistemática a no ser que los padres se nieguen por razones religiosas u otras razones. El dilema comienza cuando se desarrollan métodos para secuenciar todo el genoma porque ¿hasta qué punto están informados los padres sobre los riesgos que conlleva este conocimiento?.
Una de las principales preguntas bioéticas de nuestro tiempo es ¿cuánto debemos proteger la capacidad de un niño para tomar decisiones sobre qué información aprender o no aprender acerca de sí mismos cuando se convierten en adultos?
Para abarcar a este tipo de cuestiones se ha creado un consorcio a través de fondos de institutos nacionales (NIH), investigadores y médicos  de los Estados Unidos llamado NSIGHT. Este consorcio se estructura en torno a 3 líneas de trabajo: diagnóstico, predicción y prevención.  Dentro de estas líneas se valoran las implicaciones éticas, sociales y legales del cribado, además se pretende compartir los datos y analizarlos de manera combinada y en último lugar se encarga de los resultados del proyecto y de los costes y beneficios de la secuenciación. 
A través de este consorcio se ponen en contacto con los padres para saber cuáles son las inquietudes de los mismos y los procesos de toma de decisiones con respecto a la secuenciación del genoma.
Referencia

Berg JS, Agrawal PB, Bailey DB, et al. Newborn Sequencing in Genomic Medicine and Public Health. Pediatrics. 2017;139(2):e20162252 (la tenéis colgada en el tema de Proyecto Genoma Humano de la asignatura)

By Marta Díaz González (DGMol)

martes, 21 de febrero de 2017

Terapia génica S. Usher

Una terapia génica restaura la audición en ratones sordos                           
Miembros de instituciones asociadas a la Universidad de Harvard, en Boston (EEUU) demuestran la recuperación de la expresión de genes y proteínas involucradas en la función auditiva, la restauración de la función de las células sensoriales, la recuperación de la audición y el equilibrio de comportamiento.
El síndrome de Usher es un desorden genético devastador que causa ceguera, trastornos del equilibrio y sordera profunda.

Se estudió un modelo de ratón knock-in (se le sustituye una secuencia génica por otra o se modifica) Ush1c c.216G>A, para el síndrome de Usher tipo 1C (USH1C).
Introdujeron una copia normal del gen mutado en los ratones con la enfermedad poco después de su nacimiento utilizando un vector sintético viral Anc80L65, que se expresa para transducir 80-90% de células capilares sensoriales. Además de llevar los genes hasta su destino, el experimento mostró que la introducción de los genes no tiene efectos secundarios. Puntualizar también que cuando la terapia se retrasó más de diez días, no tuvo efecto.
Este tratamiento podría combatir enfermedades genéticas del oído, que afectan a más de 125 millones de personas en todo el mundo.

Link de la noticia

Referencias


By Hector Manuel Sanguino (GMed)