Síndrome de Rett & inactivación de X

Reactivación de genes del cromosoma X inactivado para el tratamiento del síndrome de Rett
Tanto hombre como mujeres nacen con 22 pares de cromosomas autosómicos y un par 23 que difiere en ambos sexo, estando formado por dos cromosomas X en mujeres y un cromosoma X y otro Y en hombres. Las células solo requieren el uso de uno de los cromosomas de cada par, por lo que durante el desarrollo, en el caso de las mujeres, uno de los cromosomas X se inactiva aleatoriamente. También es importante saber que las células hijas que surjan de la división de una célula con un determinado patrón de inactivación, adquirirán este mismo patrón de inactivación.

Generalmente, cuando ocurren mutaciones en uno de los dos cromosomas X de las mujeres, se inactiva el cromosoma X que contiene la mutación, por lo que las enfermedades ligadas al cromosoma X en mujeres son por lo general recesivas, mientras que en hombres ocurre al contrario ya que tiene una única copia del cromosoma X. Sin embargo, en el caso de las mujeres esta inactivación del cromosoma dañado no ocurre siempre, en algunos caso es el cromosoma X que se encuentra en buenas condiciones el que resulta inactivado, por lo que la mujer expresa el fenotipo y enfermedad causada por la mutación en alguno de los genes del cromosoma X dañado.
Un ejemplo de este último caso es el Síndrome de Rett. Lo más relevante es que la cura de este síndrome la tienen las propias afectadas. Así pues, el objetivo de este estudio era conseguir la activación del cromosoma X no defectuoso que se encontraba inactivado y paliar o suprimir en parcialmente los efectos causados por esta enfermedad o cualquier otra enfermedad de estas características ligadas al cromosoma X. El equipo de Massachusetts General Hospital ha conseguido un sistema para llevar a cabo este hecho.
El síndrome de Rett es un trastorno cerebral casi exclusivo de niñas. La mayoría de casos son causados por mutaciones en el gen MECP2 que codifica para una proteína reguladora de la expresión génica que participa en diversas funciones de las células nerviosas. Al verse alterado este gen y por tanto también su producto, se compromete la comunicación entre las células nerviosas.
La inactivación del cromosoma X está mediada por un ARN no codificante expresado en el propio cromosoma inactivado, conocido como Xist. Estos investigadores bloquearon la acción de Xist en células de ratón mediante la utilización de oligonucleótidos antisentido, dirigidos específicamente hacia Xist, al mismo tiempo que utilizaron paralelamente un inhibidor de la metilación del ADN, denominado Aza.
Para comprobar que la suma de ambos tratamiento no era tóxica en sistemas in vivo se suprimieron la expresión de Xist en el cerebro de ratones hembras, las cuales no mostraron efectos negativos. Finalmente, la supresión de Xist únicamente con oligonucleótidos consiguió una cierta reactivación del cromosoma X inactivado, mientras que el tratamiento de oligonucleótidos en conjunto con Aza consiguió reactivar el cromosoma X de forma específica.
Los oligonucleótidos utilizados son muy selectivos, por lo que se reduce la probabilidad de efectos negativos.
Los resultados del trabajo proporcionan una prueba para la reactivación del cromosoma X inactivo como aproximación para el tratamiento de enfermedades causadas por mutaciones en el cromosoma X como el Síndrome de Rett.

Revista
https://revistageneticamedica.com/2018/02/02/cromosoma-x-inactivado-rett/
Referencia
Carrette LLG, et al. A mixed modality approach towards Xi reactivation for Rett syndrome and other X-linked disorders. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 27. doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1715124115

By Juan Luis López (GM)