La metilación del microARN-7 como nuevo biomarcador involucrado en la resistencia a quimioterapia en cáncer de ovario a través de la sobreexpresión de MAFG
Actualmente, el tratamiento para muchos tipos de tumores sólidos es la quimioterapia basada en compuestos derivados del platino, como el cisplatino con actividad en numerosos tipos tumorales. Sin embargo, la resistencia al tratamiento es frecuente en muchos pacientes, principalmente en CPNM y cáncer de ovario.
La epigenética estudia los cambios heredables en la expresión genética que provocan la remodelación de la cromatina. Los microARNs regulan la expresión génica por complementariedad de bases con la región 3’UTR de un ARN mensajero, que se denomina gen diana. El silenciamiento de la expresión génica por metilación del ADN es necesario para organismos eucarióticos. Si se desregula puede desarrollar cáncer o resistencia al tratamiento con cisplatino.
Por el momento, el papel de microARN en el desarrollo de quimioresistencia es bastante limitado. Se pretende estudiar la relación de miARNs con la respuesta a cisplatino en cáncer combinando un análisis de expresión de miARNs y ARNs mensajeros bajo influencia de un tratamiento de reactivación epigenética, de cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario. Además, analizamos la presencia de islas CpG. Seleccionamos miR-7, miR-132, miR-335, miR-148a, miR-10a, miR-124 y miR-9 cuyos potenciales genes diana están involucrados en progresión tumoral: las validaciones en un análisis de expresión confirmaron que el miR-7 fue el único cuya expresión se encuentra inhibida por metilación de su región reguladora.
Nuestros resultados indican que la presencia de metilación en la región reguladora del miR-7 podría utilizarse como un marcador predictivo de respuesta al tratamiento basado en platino en cáncer de ovario.
Estos resultados han permitido la presentación de una patente que defiende el valor predictivo de la metilación-miRNA-7 en tumores sólidos tratados con platinos (PCTES2016/070516). El estudio relaciona por primera vez la metilación del miR-7 y la aparición de resistencia a quimioterapia en cáncer de ovario a través del gen candidato diana MAFG.
Posteriormente estudiamos los mecanismos por los que el miR-7 podría estar induciendo resistencia a cisplatino, a través del análisis de sus genes. Seleccionamos cuatro genes que tenían una posible implicación en progresión tumoral: MAFG, MAPKAP1, ELK-1 y ABCA1. Nuestros ensayos funcionales de mutagénesis dirigida, la sobreexpresión de precursores de miARNs y su silenciamiento por antago-miRs demuestran la regulación directa del gen MAFG por el miR-7 y su implicación en el desarrollo de resistencia a cisplatino.
El hecho de saber que la función de MAFG se asocia a detoxificación en situación de estrés oxidativo, nos hace pensar que su implicación en la aparición de fenotipos resistentes a cisplatino podría deberse a la protección que ofrece frente a los radicales libres que se generan en la célula. De hecho, para determinar si la expresión de MAFG está ligada a la respuesta a cisplatino, realizamos ensayos de viabilidad celular a cisplatino tras la sobreexpresión ectópica de MAFG.
Revista
https://revistageneticamedica.com/2018/02/21/microarn-7-biomarcador/
Referencia
Vera et al., DNA Methylation of miR-7 is a Mechanism Involved in Platinum Response through MAFG Overexpression in Cancer Cells. Theranostics. 2017 Sept 22. doi:10.7150/thno.20112
By María Andrea Ruiz (GM)
Actualmente, el tratamiento para muchos tipos de tumores sólidos es la quimioterapia basada en compuestos derivados del platino, como el cisplatino con actividad en numerosos tipos tumorales. Sin embargo, la resistencia al tratamiento es frecuente en muchos pacientes, principalmente en CPNM y cáncer de ovario.
Por el momento, el papel de microARN en el desarrollo de quimioresistencia es bastante limitado. Se pretende estudiar la relación de miARNs con la respuesta a cisplatino en cáncer combinando un análisis de expresión de miARNs y ARNs mensajeros bajo influencia de un tratamiento de reactivación epigenética, de cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario. Además, analizamos la presencia de islas CpG. Seleccionamos miR-7, miR-132, miR-335, miR-148a, miR-10a, miR-124 y miR-9 cuyos potenciales genes diana están involucrados en progresión tumoral: las validaciones en un análisis de expresión confirmaron que el miR-7 fue el único cuya expresión se encuentra inhibida por metilación de su región reguladora.
Nuestros resultados indican que la presencia de metilación en la región reguladora del miR-7 podría utilizarse como un marcador predictivo de respuesta al tratamiento basado en platino en cáncer de ovario.
Estos resultados han permitido la presentación de una patente que defiende el valor predictivo de la metilación-miRNA-7 en tumores sólidos tratados con platinos (PCTES2016/070516). El estudio relaciona por primera vez la metilación del miR-7 y la aparición de resistencia a quimioterapia en cáncer de ovario a través del gen candidato diana MAFG.
Posteriormente estudiamos los mecanismos por los que el miR-7 podría estar induciendo resistencia a cisplatino, a través del análisis de sus genes. Seleccionamos cuatro genes que tenían una posible implicación en progresión tumoral: MAFG, MAPKAP1, ELK-1 y ABCA1. Nuestros ensayos funcionales de mutagénesis dirigida, la sobreexpresión de precursores de miARNs y su silenciamiento por antago-miRs demuestran la regulación directa del gen MAFG por el miR-7 y su implicación en el desarrollo de resistencia a cisplatino.
El hecho de saber que la función de MAFG se asocia a detoxificación en situación de estrés oxidativo, nos hace pensar que su implicación en la aparición de fenotipos resistentes a cisplatino podría deberse a la protección que ofrece frente a los radicales libres que se generan en la célula. De hecho, para determinar si la expresión de MAFG está ligada a la respuesta a cisplatino, realizamos ensayos de viabilidad celular a cisplatino tras la sobreexpresión ectópica de MAFG.
Revista
https://revistageneticamedica.com/2018/02/21/microarn-7-biomarcador/
Referencia
Vera et al., DNA Methylation of miR-7 is a Mechanism Involved in Platinum Response through MAFG Overexpression in Cancer Cells. Theranostics. 2017 Sept 22. doi:10.7150/thno.20112
By María Andrea Ruiz (GM)
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