Identificada una forma de obesidad que podría responder al tratamiento con leptina
La leptina es una hormona que se expresa cuando las células adiposas se llenan de grasa, lo que le da la señal al cerebro de que debe parar de comer. Algunas formas de obesidad están relacionadas con la deficiencia de leptina debido a una mutación del gen de esta proteína, sin embargo, esta es la minoría de las causas de la obesidad.
Al igual que ocurre con la resistencia a la insulina y la diabetes, un gran numero de personas obesas lo son aunque presenten altos niveles de leptina, ya que existe una resistencia a esta hormona y una alteración de la regulación de la misma. Por lo tanto, estos pacientes no podrían ser tratados con leptina exógena ya que no tendría ningún efecto.
Sin embargo, se ha observado que hay un pequeño número de pacientes obesos que sin tener mutación en el gen de la leptina, tienen bajos niveles de ésta en sangre, lo que resalta ya que según su cantidad de grasa corporal, éstos deberían ser mayores. Con el objetivo de resolver esta cuestión, un grupo de investigación de la Universidad de Rockefeller ha estudiado cuales son los elementos reguladores de la expresión de la leptina y su papel en la obesidad.
El equipo descubrió un fragmento de ARN largo no codificante, IncOb, que está en corregulación directa con la leptina. Aumenta cuando aumentan los niveles de leptina y disminuye de la misma manera. Es decir, también está relacionado con la cantidad de grasa disponible. En ratones se vio que bajos niveles de IncOb junto con dieta hipercalórica resultaban en obesidad, y que se podía revertir mediante la administración de leptina. Luego se comprobó en tejido adiposo humano y también existía una correlación, sin embargo, el efecto de las variantes genéticas en la región IncOb humana era menor que el de la ausencia de IncOb en ratones. Por lo tanto, se ha llegado a la conclusión de que hay múltiples variantes en la región que tienen correlación directa con niveles bajos de leptina.
Concluyendo, el estudio deduce que existe un nuevo grupo de pacientes con obesidad que pueden ser tratados mediante la administración de leptina.
link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/22/obesidad-leptina/
Referencia
Dallner OS, et al. Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0370-1
By Laura Corchero Murga (GMed)
La inhibición de PTEN en glioblastomas aumenta su sensibilidad a la radiación
Investigadores de la Universidad e California San Diego han descubierto un mecanismo de resistencia al tratamiento para el glioblastoma. Una modificación en la proteína PTEN favorece la reparación del ADN de las células tumorales y su supervivencia frente a las terapias basadas en la inducción de daños en el ADN como la radioterapia o quimioterapia.
El glioblastoma es un tumor agresivo tratado con quimioterapia y radioterapia combinadas con cirugía. Sin embargo, si efectividad es limitada debido a la resistencia al tratamiento.
El glioblastoma está asociado a la aparición de alteraciones genéticas que favorecen el crecimiento descontrolado de las células tumorales. En este caso el gen que se presenta mutado es PTEN. Los investigadores habían detectado una modificación frecuente de la proteína PTEN en las muestras de aquellos pacientes con glioblastoma tratados con un agente quimioterapéutico y con radioterapia que mostraban menos supervivencia.
Dado el papel de PTEN en el mantenimiento del genoma, el equipo se planteó si la modificación identificada podría influir de alguna manera en la capacidad de las células tumorales para reparar su ADN, y por tanto favorecer la resistencia a la radioterapia.
Reciente mente se ha evaluado si la modificación postraduccional de la proteína PTEN, consistente en una fosforilación en un residuo de tirosina de la proteína, podría favorecer a la resistencia a la radioterapia.
Los investigadores han demostrado que la fosforilación en PTEN en la tirosina en posición 240 de la proteína promueve la reparación del ADN y la supervivencia de las células tumorales. Cuando las células tumorales son expuestas a radioterapia, la proteína FGFR induce la fosforilación de PTEN. Esto hace que PTEN interaccione con otras proteínas y se una a la cromatina donde RAD51 actuara y finalmente se activa la reparación de ADN, lo que favorece la supervivencia de las células tumorales y progresión del cáncer.
Se ha planteado que la inhibición de la fosforilación de PTEN podría constituís una terapia prometedora para evitar la resistencia a radioterapia. Los investigadores destacan que conocer el estado genético de PTEN podría ayudar a determinar que tratamiento será más efectivo para los pacientes con glioblastoma.
Estos resultados son nuevos y proporcionan una base para avanzar con un ensayo clínico con el que se espera expandir descubrimientos a otros tipos de cáncer que utilizan este mecanismo para evadir la terapia.
Link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/21/tratamiento-glioblastoma/
Referencias
Ma J, et al. Inhibition of Nuclear PTEN Tyrosine Phosphorylation Enhances Glioma Radiation Sensitivity through Attenuated DNA Repair. Cancer Cell. 2019. Doi: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30054-6
By Ainhoa Carballo (GMed)
Tratamiento efectivo del lupus en un modelo en ratón mediante linfocitos modificados genéticamente
El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la producción de anticuerpos frente a diferentes moléculas del tejido conectivo, lo que induce inflamación y daños asociados en los distintos órganos y sistemas del organismo. Los linfocitos B contribuyen al desarrollo del lupus a través de sus diferentes funciones, como por ejemplo presentar autoantígenos a los linfocitos T o inducir inflamación. Por esta razón, una de las estrategias terapéuticas con las que hacer frente al lupus ha ido dirigida hacia la eliminación o reducción de los linfocitos B.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Tennessee ha planteado con éxito una estrategia que consiste en eliminar los linfocitos B: diseñando linfocitos T que los eliminen. El diseño de linfocitos T modificados para atacar dianas específicas es una aproximación que ha demostrado gran potencial en cáncer, en el tratamiento del cáncer asociado a linfocitos B. En este caso los investigadores utilizaron linfocitos T que expresaran receptores quiméricos de membrana capaces de reconocer el marcador CD19 en la superficie de los linfocitos B.
Los investigadores utilizaron dos modelos de lupus eritematoso en ratón, que se diferencian en el mecanismo de inducción de la enfermedad. El primer paso del equipo una vez manifestada la enfermedad fue exponer a los animales a una fuente de radiación para eliminar las células inmunitarias que pudieran competir con las células del tratamiento. A continuación, infundieron a los animales con una solución con los linfocitos T modificados. De 41 animales tratados, 26 mostraron una reducción persistente en la población de linfocitos B positivos para CD19. En estos ratones se observó una menor producción de autoanticuerpos así como una mejora en la manifestación de la enfermedad y una mayor supervivencia en el tiempo. Además, la población de linfocitos T modificados persistió durante al menos un año en los animales, ofreciendo una acción a largo plazo frente a los linfocitos B.
Los investigadores concluyen el trabajo indicando que la utilización de linfocitos T modificados para reconocer el receptor CD19 en la membrana de linfocitos B es una estrategia viable para el tratamiento del lupus que debería ser evaluada en pacientes, incluso en enfermedades similares. El equipo reconoce que la aproximación tiene ciertos riesgos, como el hecho de que los pacientes sean susceptibles a la inmunosupresión, aunque las terapias actuales ya suprimen el sistema inmunitario, lo que aumenta el riesgo a tener infecciones por lo que esto podría suponer una nueva estrategia para combatir la enfermedad.
Link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/20/terapia-lupus/
Referencia
Kansal R, et al. Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus. Sci Trans Med. 2019. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aav1648
By Ángel Luis Camacho Serrano (DGMol)
PCR digital: nueva tecnología para la detección temprana de la recaída en pacientes de cáncer hematológico
La PCR digital (dPCR) es un nuevo enfoque para la cuantificación absoluta (no necesita ningún gen de referencia) y la detección de alelos raros. Esta funciona mediante la partición de la muestra de ADN en muchas PCR individuales en paralelo.
En los trasplantes de médula ósea alogénicos (células provenientes de un individuo diferente) la persona que recibe el trasplante se convierte en una quimera, esto es porque ahora posee algunas células genéticamente diferentes a las suyas. El seguimiento de estas quimeras postrasplante se realizaba mediante técnicas y marcadores moleculares, como la técnica FISH y el análisis molecular de polimorfismos VNTR o STR. Pero múltiples estudios han demostrado que estas estrategias no tienen la suficiente sensibilidad y precisión como para ser consideradas óptimas en la predicción de una recaída temprana.
En los últimos años se ha demostrado que la PCR cuantitativa a tiempo real (qPCR) tiene una mayor sensibilidad, pudiendo detectar hasta un 0.01% de ADN del receptor en muestras de sangre. Con este sistema de detección la sensibilidad mejoró y la recaída de enfermedades como la leucemia aguda, se anticipó en el 88% de los casos. Aunque es evidente que este método es más sensible, también es cierto que esta técnica conlleva un error técnico inherente al método, que puede provocar una variación del valor verdadero.
La dPCR ofrece una cuantificación absoluta con precisión, con una sensibilidad y exactitud superiores a los métodos moleculares tradicionales.
Esta técnica consiste en dividir la muestra en miles de réplicas funcionales, eliminando así la necesidad de utilizar réplicas técnicas y curvas de calibrado, además ha demostrado una mayor precisión y robustez en presencia de inhibidores de la PCR, permite el diseño de ensayos multiplexados sin comprometer la sensibilidad del sistema de cuantificación.
En un estudio recientemente publicado por el Instituto de Medica Genómica de Valencia y el Hospital Regional Universitario de Málaga se seleccionaron marcadores informativos para cada paciente mediante ensayos de genotipado de muestras pretrasplante del receptor y del donante, usando sistemas de PCR específicos para la detección de genes presentes en el cromosoma Y, alelos nulos o polimorfismos de inserción/delección. Una vez seleccionados los marcadores informativos se analizaron las muestras postrasplantes de ADN genómico de la sangre periférica de 28 pacientes que se habían sometido a un trasplante alogénico de médula ósea.
Los resultados dieron una detección previa a la recaída en todos los pacientes.
El 56% de las recaídas fueron predichas mediante dPCR y el 38% mediante el uso de dPCR en conjunto con qPCR, y sólo en un caso la recaída se predijo con el uso de qPCR.
Al observar los tiempos de análisis postrasplante se ha visto que la dPCR puede predecir las recaídas con una anticipación de 63 días, frente a los 45 días que necesita la qPCR. Aun que parece poca diferencia, esto son 17 días de antelación para comenzar a aplicar terapias que eviten la recaída del paciente.
Con estos datos podemos considerar que la dPCR a partir de ADN extraído de sangre periférica, constituye un nuevo enfoque para la detección del quimerismo y nos aporta un pronóstico más rápido de la recaída en comparación con la qPCR, lo cual puede afectar favorablemente a la salud y supervivencia de los pacientes sometidos a trasplantes alogénicos de células hematopoyéticas.
Link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/12/pcr-digital-trasplante/
https://www.thermofisher.com/es/es/home/life-science/pcr/digital-pcr.html
Referencia
Valero-Garcia J et al. Earlier relapse detection after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation by chimerism assays: Digital PCR versus quantitative real-time PCR of insertion/deletion polymorphisms. PLoS ONE. 2019; 14(2): e0212708. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0212708
By Alejandro Polo (GMed)
Polimorfismos en el gen COMT influyen en los efectos de la vitamina E ante el riesgo de cáncer
Las distintas variantes del gen COMT en la población difieren en la respuesta de la vitamina E, y por tanto el riesgo a desarrollar cáncer. La vitamina E o alfa-tocoferol es principalmente conocido por sus propiedades antioxidantes, y últimamente se había estado centrando la atención hacia sus posibles beneficios en la disminución o prevención de diversas patologías como enfermedades cardiovasculares o el cáncer, siendo interesante su suplementación.
En cambio, en base a la evidencia de que no todos los individuos tenemos exactamente el mismo genoma y por tanto no respondemos de la misma forma a la hora de metabolizar distintos fármacos o alimentos, investigadores propusieron la posibilidad de que ocurriese lo mismo con las distintas variantes del gen COMT y la vitamina E.
COMT es un gen que codifica dos formas diferentes de la enzima catecol-O-metiltransferasa, cuya función se basa en la transferencia de grupos metilo a distintas moléculas. Una de las formas de la enzima actúa principalmente en el cerebro manteniendo los niveles de algunos neurotransmisores, mientras que la otra es expresada en otros tejidos controlando el nivel de diversas hormonas.
Un polimorfismo conocido de COMT consiste en el cambio del aminoácido valina por metionina, afectando a la actividad enzimática.
Para ver si dicho polimorfismo podría influir en el riesgo de desarrollo de cáncer al tener un efecto enzimático distinto y provocarse una respuesta diferente de la vitamina E, se tomaron datos de dos ensayos. El primero de ellos era el estudio WGHS que constaba de 23000 participantes, y el segundo consistía en una submuestra del ATBT (Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention) con un total de 4600 individuos.
Con ello, los investigadores estudiaron la relación entre la suplementación de vitamina E y la tasa de cáncer, usando además un grupo control a los que se les administró un placebo.
Los resultados fueron que, entre aquellos que tomaron vitamina E, existían diferencias entre los individuos portadores de dos copias del alelo con el aminoácido valina y aquellos que poseían dos copias del alelo con el aminoácido metionina. Se vio que la presencia de dos copias del alelo con el aminoácido valina incrementaban la actividad enzimática de la enzima codificada por el gen COMT, y por tanto este grupo mostró un 14% menos de tasa de cáncer. En cambio, aquellos que portaban el otro polimorfismo la tasa de cáncer se incrementó en un 16%.
Por tanto, se demuestra que la variación genética entre individuos influye en el posible efecto beneficioso de la vitamina E ante el riesgo de desarrollar cáncer, siendo incluso perjudicial para algunos de ellos.
Link
https://revistageneticamedica.com/2019/02/04/vitamina-e-cancer/
Referencia
COMT and Alpha-Tocopherol Effects in Cancer Prevention: Gene-Supplement Interactions in Two Randomized Clinical Trials.
https://academic.oup.com/jnci/advance-article-abstract/doi/10.1093/jnci/djy204/5260812?redirectedFrom=fulltext
By Aida Ortíz (GMed)
Aída Ortiz García
Una lesión epigenética cambia la obtención de energía del cáncer
Las células tumorales tienen un metabolismo alterado, lo que se refleja en múltiples rutas bioquímicas y en la forma de obtener energía para su supervivencia.
Los tumores hacen uso de la glicólisis aerobia, un proceso que les permite obtener energía de un modo más rápido pero que depende de la glucosa. Este fenómeno, conocido como efecto Warbug, es causado por diferentes cambios que surgen durante la transformación celular. Un nuevo artículo describe una lesión epigenética que en tumores humanos es responsable de originar esta vía alterada para que el cáncer obtenga energía.
Los tumores escamosos (cabeza, cuello, esófago y cérvix) presentan pérdida de actividad del gen SVIP, cuya función habitual es evitar la degradación de proteínas importantes para el equilibrio celular. El defecto de SVIP provoca la destrucción de la maquinaria metabólica que permite el uso fisiológico de la glucosa para obtener energía de forma pausada y controlada, y que finalmente es sustituida por una especie de ‘fast food’ molecular que obtiene energía barata para la célula normal.
Los pacientes que presentan este cambio metabólico muestran una supervivencia más corta. Sin embargo, la adicción de las células cancerosas a la glucosa también podría ser su punto débil.
Los resultados preclínicos muestran que los pacientes con el defecto epigenético del gen SVIP son más sensibles a fármacos dirigidos contra el receptor de la glucosa, los cuales bloquean la entrada de esta molécula y causan una especie de síndrome de abstinencia del tumor que inhibe su crecimiento.
Link
https://www.agenciasinc.es/Noticias/Una-lesion-epigenetica-cambia-la-obtencion-de-energia-del-cancer
Referencia
Llinàs Arias, P.; Rosselló Tortella, M.; López Serra, P.; Pérez Salvia, M.; Setién, F.; Marín, S.; Muñoz, J. P.; Junza, A.; Capellades, J.; Calleja Cervantes, M. E.; Ferreira, H. J.; Castro de Moura, M.; Srbic, M.; Martínez Cardús, A.; De la Torre, C.; Villanueva, A.; Cascante, M.; Yanes, O.; Zorzano, A.; Moutinho, C., y Esteller, M. "Epigenetic loss of the endoplasmic reticulum-associated degradation inhibitor SVIP induces cancer cell metabolic reprogramming". Journal of Clinical Investigation Insight, 2019. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.125888
By Víctor González Silva (DGMol)
Diana clave para frenar la aterosclerosis precoz en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford
El síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, poco conocido al no existir más de 400 casos en todo el mundo, está relacionado con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares que llevan a la muerte del paciente a una temprana edad. La progeria se debe a una rara mutación en el gen LMNA.
En el siguiente estudio se ha logrado mediante un fármaco, frenar la progresión de los síntomas vasculares asociados, prolongando así la vida de los ratones progeroides.
Han descubierto un nuevo mecanismo molecular implicado en la progresión de la aterosclerosis prematura asociada al síndrome. La aterosclerosis es bien conocida, y consiste en una acumulación progresiva de colesterol formando una placa y obstruyendo las arterias, esto suele ser el culpable de que los pacientes con la patología sufran infartos o ictus entre los 6 y 20 años, con consecuencias fatales. Además, los individuos con progeria presentan un envejecimiento acelerado y sus arterias, múltiples defectos, como la pérdida de células de músculo liso.
Como vieron los investigadores mediante el empleo de ratones con el síndrome, la pérdida de músculo liso en los vasos es la principal característica de esta enfermedad. Y la muerte de estas células musculares puede deberse al estrés generado por el retículo endoplasmático y como respuesta a proteínas con un mal plegamiento, en concreto de la proteína progerina. Así pues, trataron de elaborar una terapia dirigida contra estas vías de estrés empleando el ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA), que es capaz de reducir los efectos negativos de activación de la respuesta a estrés celular.
Así pues, los ratones progéricos tratados con TUDCA evitaron la progresión de la patología, reduciendo la pérdida de células musculares lisas y también de la acumulación del colesterol debida a la aterosclerosis, prolongando como resultado final la vida de los ratones.
Por lo tanto, estos nuevos descubrimientos suponen un atisbo de esperanza para los pacientes y abre la puerta hacia un nuevo método de investigación basándose en las propiedades de TUDCA.
link
https://www.agenciasinc.es/Noticias/Nueva-diana-terapeutica-para-frenar-la-aterosclerosis-precoz-en-progeria
Referencia
Hamczyk, M. R., Villa-Bellosta, R., Quesada, V., Gonzalo, P., Vidak, S., Nevado,
R. M., Andres, V. (2019). ‘Progerin accelerates atherosclerosis by inducing endoplasmic reticulum stress in vascular smooth muscle cells’.EMBO Molecular Medicine. doi:10.15252/emmm.201809736
By Alejandro Maestre (GMed)
Al igual que ocurre con la resistencia a la insulina y la diabetes, un gran numero de personas obesas lo son aunque presenten altos niveles de leptina, ya que existe una resistencia a esta hormona y una alteración de la regulación de la misma. Por lo tanto, estos pacientes no podrían ser tratados con leptina exógena ya que no tendría ningún efecto.
