Curan la sordera genética sustituyendo un gen defectuoso por uno sano
El trabajo se ha desarrollado sobre ratones que tenían una forma de sordera genética equivalente a una humana denominada OTOF. En los seres humanos, OTOF es un gen que codifica la proteína otoferlina, presente en el cerebro y en el oído interno. Esta proteína interviene en el mecanismo de neurotransmisión que hace posible que las señales nerviosas viajen desde el oído a la región del cerebro encargada de procesarlas. Se han encontrado mutaciones del gen OTOF que provocan la existencia de una molécula de otoferlina anómala, provocando la supresión de la liberación de neurotransmisores por la sinapsis auditiva primaria en respuesta a una señal de sonido, de forma que las fibras nerviosas auditivas no perciben la estimulación acústica. Estas mutaciones del gen OTOF pueden transmitirse a la descendencia.
La nueva investigación, dirigida por Saïd Safieddine, director de investigación en el CNRS, ha conseguido restaurar la audición en ratones que padecían esta sordera genética sustituyendo el gen dañado por uno sano. Para esto, usaron virus adenoasociados (AAV), que son muy simples, sólo tienen ADN lineal de cadena sencilla y pueden insertarse en las células sin infectarlas. Sin embargo, estos virus tienen una capacidad de almacenamiento limitada y no pueden acoger el gen que debe ser integrado para sustituir al gen OTOF, ya que tiene más nucleótidos de los que caben en el AAV. Para solucionar este problema se dividió la cadena de ADN del gen a integrar en dos mitades, se introdujeron por separado en las células de los ratones y allí se unieron naturalmente por un fenómeno de reparación genética favorecido por una propiedad del ADN de los virus AAV. Este proceso permitió la codificación natural de la otoferlina y la restauración de la audición en los ratones del experimento de forma permanente, ya que estas células no se renuevan a lo largo de la vida, ni en ratones, ni en humanos.
En los seres humanos el desarrollo del oído interno se completa en el útero, por lo que el inicio de la audición es a las 20 semanas de la gestación. Sin embargo, las formas genéticas de la sordera congénita se diagnostican durante el período neonatal. Esta circunstancia lleva a enfocar la terapia genética en modelos animales y a probarla después del inicio de la audición, para determinar si la sordera genética es o no reversible. Además, esta investigación ha demostrado que la terapia genética local en los ratones mutantes no solo previene la sordera cuando se administra a órganos auditivos inmaduros, sino que también restaura la audición de forma duradera cuando se administra en una etapa madura, lo que aumenta la esperanza de futuros ensayos de terapia génica.
link
https://www.tendencias21.net/Curan-la-sordera-genetica-sustituyendo-un-gen-defectuoso-por-uno-sano_a45087.html
Referencia
Omar Akil, Frank Dyka, Charlotte Calvet, Alice Emptoz, Ghizlene Lahlou, Sylvie Nouaille, Jacques Boutet de Monvel, Jean-Pierre Hardelin, William W. Hauswirth, Paul Avan, Christine Petit, Saaid Safieddine, and Lawrence R. Lustig. Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model.
https://www.pnas.org/content/116/10/4496
El trabajo se ha desarrollado sobre ratones que tenían una forma de sordera genética equivalente a una humana denominada OTOF. En los seres humanos, OTOF es un gen que codifica la proteína otoferlina, presente en el cerebro y en el oído interno. Esta proteína interviene en el mecanismo de neurotransmisión que hace posible que las señales nerviosas viajen desde el oído a la región del cerebro encargada de procesarlas. Se han encontrado mutaciones del gen OTOF que provocan la existencia de una molécula de otoferlina anómala, provocando la supresión de la liberación de neurotransmisores por la sinapsis auditiva primaria en respuesta a una señal de sonido, de forma que las fibras nerviosas auditivas no perciben la estimulación acústica. Estas mutaciones del gen OTOF pueden transmitirse a la descendencia.
La nueva investigación, dirigida por Saïd Safieddine, director de investigación en el CNRS, ha conseguido restaurar la audición en ratones que padecían esta sordera genética sustituyendo el gen dañado por uno sano. Para esto, usaron virus adenoasociados (AAV), que son muy simples, sólo tienen ADN lineal de cadena sencilla y pueden insertarse en las células sin infectarlas. Sin embargo, estos virus tienen una capacidad de almacenamiento limitada y no pueden acoger el gen que debe ser integrado para sustituir al gen OTOF, ya que tiene más nucleótidos de los que caben en el AAV. Para solucionar este problema se dividió la cadena de ADN del gen a integrar en dos mitades, se introdujeron por separado en las células de los ratones y allí se unieron naturalmente por un fenómeno de reparación genética favorecido por una propiedad del ADN de los virus AAV. Este proceso permitió la codificación natural de la otoferlina y la restauración de la audición en los ratones del experimento de forma permanente, ya que estas células no se renuevan a lo largo de la vida, ni en ratones, ni en humanos.
En los seres humanos el desarrollo del oído interno se completa en el útero, por lo que el inicio de la audición es a las 20 semanas de la gestación. Sin embargo, las formas genéticas de la sordera congénita se diagnostican durante el período neonatal. Esta circunstancia lleva a enfocar la terapia genética en modelos animales y a probarla después del inicio de la audición, para determinar si la sordera genética es o no reversible. Además, esta investigación ha demostrado que la terapia genética local en los ratones mutantes no solo previene la sordera cuando se administra a órganos auditivos inmaduros, sino que también restaura la audición de forma duradera cuando se administra en una etapa madura, lo que aumenta la esperanza de futuros ensayos de terapia génica.link
https://www.tendencias21.net/Curan-la-sordera-genetica-sustituyendo-un-gen-defectuoso-por-uno-sano_a45087.html
Referencia
Omar Akil, Frank Dyka, Charlotte Calvet, Alice Emptoz, Ghizlene Lahlou, Sylvie Nouaille, Jacques Boutet de Monvel, Jean-Pierre Hardelin, William W. Hauswirth, Paul Avan, Christine Petit, Saaid Safieddine, and Lawrence R. Lustig. Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model.
https://www.pnas.org/content/116/10/4496
By Sara Matamoros (GMed)
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