Expertos en edición del genoma reclaman una moratoria global para la edición del genoma humano en la línea germinal en el ámbito clínico
Geng Zhang, Emmanuele Charpentier, Paul Berg y otros muchos científicos expertos en la técnica de edición genética CRISPR-Cas9 reclaman una prórroga global en la que no llevar a cabo experimentos de edición del genoma humano en la línea germinal con el fin de asegurar que se evalúen de forma apropiada todos los aspectos de esta tecnología.
Aseguran que muchas enfermedades están causadas por alteraciones genéticas y que, para corregirlos, es necesario atajar la raíz del problema, es decir, “arreglar” el ADN. Esto está cada vez más cerca con las técnicas de edición genética desarrolladas en la actualidad, esta edición se puede plantear en dos contextos:
• En células somáticas que estén implicadas en la enfermedad, en este caso no se trasmite la información modificada a la descendencia.
• En células germinales o embriones que se plantea para evitar la manifestación de una enfermedad o para evitar que se transmita de padres a hijos. Estos cambios si se transmiten a la descendencia y esto es algo en contra ya que se desconoce que repercusiones puede tener esta acción por lo que es necesaria la investigación de la edición del genoma en la línea germinal.
Las dos gemelas con el ADN modificado para hacerlas resistentes a la infección por VIH tuvieron tanto impacto por esto mismo motivo ya que, asegura la comunidad científica, todavía no se conocen todas las consecuencias de lo que esto conlleva. Además, se hizo sin un objetivo clínico ya que hay otras alternativas ya conocidas para evitar la trasmisión del VIH de padres a hijos.
Los 18 expertos que firman el artículo plantean esta moratoria para considerar los aspectos técnicos, científicos, médicos, sociales, éticos y morales de la edición del genoma germinal, así como para establecer un marco de trabajo internacional del que los científicos no puedan salirse. Además, destacan la importancia de que los diferentes participantes tengan voz en este debate, es decir, no solo los científicos, sino que también los pacientes, las familias, la sociedad…
También proponen un marco internacional para la moratoria, en el que las diferentes naciones declaren públicamente que no permitirán ningún uso clínico de la edición genética de la línea germinal humana durante un periodo concreto, estimado como cinco años. El objetivo es crear un periodo de reflexión y debate en el que cada nación pueda tomar decisiones informadas acordes a su historia, cultura y sistema político. Para coordinar este marco de gobernanza sobre la edición del genoma en línea germinal, los expertos sugieren la creación o asignación de un organismo internacional coordinador que podría formar parte de la Organización Mundial de la Salud o establecerse como una entidad independiente.
Por último, hay que recalcar que los científicos aseguran que esta medida tendrá unos costes que deben ser afrontados porque los riegos de la alternativa, que incluye causar a los pacientes y erosionar la confianza pública, son mucho peores.
Link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/15/edicion-linea-germinal/
Referencia
Lander E, et al. Adopt a moratorium on heritable genome editing. Nature. 2019.
https://www.nature.com/magazine-assets/d41586-019-00726-5/d41586-019-00726-5.pdf
By Fco José Tadeo
Identificado un ‘sensor’ que activa la migración celular
El citoesqueleto es el armazón interno que mantiene la forma de la célula y facilita su movilidad y migración, y esto es importante en la metástasis.
La proteína FAK es una de las moléculas clave que traducen la fuerza del citoesqueleto en señales bioquímicas que regulan la adhesión y migración tumoral. Por ello es una diana para estudiar la invasión tumoral. Se trata de una quinasa de adhesión focal presente en el citoesqueleto y en el anclaje de las células a los componentes externos. Es una molécula de señalización que se activa con la contracción de las fibras de actina del citoesqueleto.
El experimento realizado consistió en utilizar espectroscopía de fuerza atómica para imitar las fuerzas que se dan con la contracción de actina y se vio que esto inducia cambios conformacionales en FAK y uno de estos cambios coincidía con la forma que adopta FAK cuando activa la señal química que induce la migración celular. Así se han descubierto los pasos para activar a FAK y además que esta proteína permanece activa mientras es sometida a un estiramiento.
Esto nos indica que FAK actúa como un sensor para cambios en el medio extracelular e intracelular. En las células la activación se desencadena con el estrés entre el citoesqueleto y la matriz extracelular. Esto lleva a pensar que la conversión de fuerzas fisiológicas en señales bioquímicas puede ser un desencadenante de la migración de las células tumorales.
Estos descubrimientos tienen relevancia para profundizar en el conocimiento de la metástasis, ya que en los tumores, la rigidez del estroma (el tejido que rodea a las células tumorales) genera una serie de fuerzas que activan a FAK que por medio de la generación de señales bioquímicas induce adhesión lo que promueve la invasión y metástasis. Esto constituye una diana para el desarrollo de fármacos contra la metástasis.
Link
https://www.agenciasinc.es/Noticias/Identificado-un-sensor-que-activa-la-migracion-celular
Referencia
Magnus Sebastian Bauer, Fabian Baumann, Csaba Daday, Pilar Redondo, Ellis Durner, Markus Andreas Jobst, Lukas Frederik Milles, Davide Mercadante, Diana Angela Pippig, Hermann Eduard Gaub, Frauke Gräter, Daniel Lietha. 'Structural and mechanistic insights into mechanoactivation of Focal Adhesion Kinase'. PNAS, 2019. DOI: https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1820567116
By Aurora Campos Díaz (DGMol)
La ausencia de gen CCR5 funcional mejora la recuperación de la función cerebral tras un accidente cerebrovascular
Investigadores de la Universidad de California Los Angeles proponen al gen CCR5 como diana terapéutica para tratar secuelas dejadas tras un accidente cerebrovascular al descubrir que influye en dicha recuperación.
Los accidentes cerebrovasculares se producen cuando se interrumpe el flujo sanguíneo hacia el cerebro e impide que las células cerebrales reciban nutrientes y oxígeno. Igualmente, si la sangre inunda una región cerebral, afecta a la regulación y funcionamiento de las neuronas.
Si esto se produce, lo primero que se trata de hacer es detener el sangrado y disolver el coagulo. Posteriormente las opciones son más reducidas y están limitadas a la rehabilitación, lo que hace que la mayor parte de las personas que sufren un accidente cerebrovascular mantenga diferentes discapacidades neurológicas a largo plazo.
Se ha observado que la represión del gen CCR5 en modelos de ratón está relacionada con una mejora en la memoria y capacidad de aprendizaje de estos animales. Un equipo de investigadores de la Universidad de California Los Ángeles, se planteó si la actividad de CCR5 también sería relevante en la recuperación neurológica tras un accidente cerebrovascular.
El primer paso de los investigadores fue determinar la expresión de CCR5, confirmando que aumenta su expresión en células de la microglía del cerebro tras un accidente cerebrovascular. A continuación, los investigadores inactivaron dicho gen en neuronas de la corteza motora y premotora, observando que la ausencia de CCR5 promovía una recuperación motora temprana y mejora cognitiva. Además, el tratamiento con maraviroc, un fármaco destinado a bloquear CCR5 mejoró significativamente la recuperación cerebral tras un accidente cerebrovascular en el modelo en ratón.
Los investigadores se plantearon si estos resultados obtenidos en ratones podrían tener relevancia en humanos afectados por un accidente cerebrovascular. En humanos existe una variante en el gen CCR5 que resulta en la pérdida de función de la proteína resultante y confiere resistencia al VIH a aquellas personas portadoras. Para determinar la importancia del gen, el equipo utilizó los datos obtenidos en el estudio TABASCO (Tel Aviv Brain Acute Stroke Cohort) , que incluye más de 1.000 pacientes con accidente cerebrovascular leve o moderado. La comparación entre aquellos pacientes reveló que la recuperación era mejor en aquellos que tenían la variante del gen de falta de función.
Así pues los resultados señalan a CCR5 como diana terapeútica para reparar los daños cerebrales causados tras un accidente cerebrovascular.
Ya existe un fármaco aprobado que bloquea la acción de CCR5 y se plantea iniciar un estudio con pacientes.
link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/13/ccr5-accidente-cerebrovascular/
Referencia
Carmichael et al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.044
By M Dolores Márquez (GMed)
Decodificando el sistema inmunitario
Una de las claves de la capacidad de nuestro organismo para detectar agentes extraños se encuentra en los linfocitos B. Estas células inmunitarias son responsables junto con los linfocitos T de la respuesta inmunitaria adaptativa, tienen la capacidad de reconocer miles de antígenos ajenos a nuestro organismo, como por ejemplo moléculas de superficie de patógenos, e inducir una respuesta inmunitaria frente a ellos.
Los receptores de los linfocitos B están formados por dos tipos de cadena de inmunoglobulinas, unas ligeras y otras pesadas. Durante la diferenciación se producen diferentes combinaciones de estos genes, generando una gran variedad de receptores. Por lo que de unos pocos genes se pueden producir millones de posibles anticuerpos. Es importante disponer de un catálogo de receptores de antígenos de los linfocitos B únicos y compartidos entre las diferentes personas para saber cómo se adaptan al entorno, a la exposición de diferentes patógenos o enfermedades. Un equipo de investigadores de la Universidad de Vanderbilt y el Centro de Supercomputación de San Diego ha abordado la desafiante empresa de decodificar el repertorio de linfocitos B de tres personas adultas y ha encontrado que no es tan infinito como se pensaba.
Los investigadores aislaron más de 50.000 millones de linfocitos de la sangre de tres individuos adultos y secuenciaron los elementos que componen los receptores de los antígenos para determinar los diferentes tipos de linfocitos B presentes en cada una de ellas. De este modo, estimaron que cada persona tiene una colección entre 9 y 17 millones de tipos de linfocitos B, con algunos de ellos presentes por miles en cada persona. Uno de los resultados más interesantes del trabajo fue que la proporción de linfocitos B compartidos entre diferentes personas es mayor de la esperada. Cuando dos personas comparten linfocitos B, puede deberse a que han estado expuestos a los mismos antígenos.
Por lo tanto, los resultados a destacar son el determinar por qué algunas combinaciones de los elementos que conforman los receptores de los linfocitos B están presentes en diferentes personas desde el nacimiento y persisten hasta la edad adulta podría ayudar a entender la diferente respuesta de las personas a las vacunas o las infecciones. Además, también es importante conocer qué perfiles de elementos de los linfocitos son compartidos por diferentes personas, podría facilitar el desarrollo de vacunas. Por último, la obtención de diferentes repertorios de linfocitos en personas sanas y pacientes, podría contribuir a desarrollar marcadores de diferentes enfermedades.
Link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/01/genetica-linfocitos-b/
Referencia
Soto C et al. High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires. Nature. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-0934-8
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Células B editadas producen anticuerpos neutralizantes contra el VIH
Una investigadora de la Universidad Autónoma de Madrid ha desarrollado junto con científicos del Instituto de Investigación Scripps de California una nueva técnica de ingeniería del genoma para generar células B primarias humanas, las cuales producen anticuerpos para neutralizar al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Las células B son las responsables que producir anticuerpos y, a pesar de que el cuerpo humano puede generar un gran número de anticuerpos diferentes, aquellos que nos protegen contra el VIH rara vez se generan.
La técnica que se ha desarrollado consiste en editar el genoma de las células B mediante CRISPR-Cas9 para que, de esta forma, produzca los anticuerpos contra el VIH encontrados en algunos pacientes.
Como parte del trabajo, los investigadores han mostrado que las células B editadas seguían presentando la capacidad de activarse, dividirse y pasar por el proceso de maduración en el cual modifican sus propios anticuerpos para producir otros. Asimismo, han utilizado células B humanas para mostrar, una vez más, como las células editadas llevan a cabo su función normal y, además, producen anticuerpos contra el VIH.
No obstante, los autores señalan que todavía se necesita seguir avanzando en las investigaciones para demostrar que las células B editadas serán eficaces para combatir los patógenos en un modelo animal o incluso en humanos.
Estas células podrían utilizarse en enfoques preventivos como una vacuna o un tratamiento. Incluso, esta técnica podría ser utilizada en un futuro, no solo para tratar el VIH, sino para generar nuevas vacunas o terapias contra otros patógenos.
Link
https://www.agenciasinc.es/Noticias/Celulas-B-editadas-producen-anticuerpos-neutralizantes-contra-el-VIH
Referencia
James E Voss, Alicia Gonzalez-Martin, et al. Elife. Reprogramming the antigen specificity of B cells using genome-editing technologies. doi: https://doi.org/10.1101/455402
By Elena Palencia Mulero (DGMol)
Científicos identifican factores genéticos que pueden ser la causa de la aparición de obesidad
La obesidad es uno de los principales y cada vez peores retos a los que se enfrenta nuestra sociedad y es por eso por lo que averiguar por qué las personas se vuelven obesas y por qué algunas son más vulnerables que otras, se está aventajando en las investigaciones.
Se ha estudiado que hay un mecanismo basado en la leptina la cual puede desempeñar un papel importante en al menos el 10% de los casos de obesidad.
La leptina controla el hambre y puede determinar según su nivel en sangre cómo va a responder a ella el cerebro.
El mecanismo de regulación se basa en la transcripción del gen de la leptina en los adipocitos mediante secuencias de DNA adyacentes y factores de regulación, destacando en este último caso un lncRNA (long non-coding RNA) lncOb
Investigadores usaron ratones modificados sin lncOb y los alimentaron mediante una dieta rica en grasas, generando ratones obesos y con un nivel significativamente bajo de leptina. Por el contrario, se usaron ratones sin modificar con niveles normales de lncOb y se les alimentó de la misma forma, dando lugar también a ratones obesos, pero esta vez con niveles de leptinas esperados. Posteriormente se trató con leptina a los primeros ratones y redujeron su peso. Con estos estudios se dedujo que el lncOb la leptina estaban conectadas, de manera que lncOb corregula la leptina.
Esto se quiso extrapolar a los humanos, mediante un análisis de 46000 perfiles genéticos. Descubriéndose que las personas que tenían los factores lncRNA alterados tenían niveles más bajos de leptina.
Asimismo, la mayoría de las personas obesas debido a su alto índice de grasa corporal que dan lugar a altos niveles de leptina les genera resistencia a la misma. Sin embargo, se sabe que existen grupos de personas obesas con bajos niveles de leptina, pudiendo ser debido a una variante en el gen que codifica la leptina. De hecho, al tener bajos niveles son más sensibles a la hormona y cuando se les trata con ella pierden una nivel significativo de peso
Link
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/03/190306125341.htm
Referencia
Olof S. Dallner, Jill M. Marinis, Yi-Hsueh. Lu, Kivanc Birsoy, Emory Werner, Gulya Fayzikhodjaeva, Brian D. Dill, Henrik Molina, Arden Moscati, Zoltán Kutalik, Pedro Marques-Vidal, Tuomas O. Kilpeläinen, Niels Grarup, Allan Linneberg, Yinxin Zhang, Roger Vaughan, Ruth J. F. Loos, Mitchell A. Lazar, Jeffrey M. Friedman. Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity. Nature Medicine, 2019; DOI: 10.1038/s41591-019-0370-1
By Jacinto José Crisostomo (DGMol)
Reprogramación epigenética y células madre permiten obtener crías de ratón viables de dos hembras
Una de las razones principales de que, en mamíferos, solo puedan reproducirse dos individuos del mismo sexo, es la impronta genética. Ésta tiene lugar durante la formación de los gametos y consiste en modificaciones epigenéticas del material genético que provocan el silenciamiento de genes (<1%). Los genes sujetos a este silenciamiento dependen del sexo, de esta manera, cuando se forme el cigoto, existirán genes cuya expresión solo dependerá de un alelo, porque el otro está silenciado. Pero, ¿y si este silenciamiento fuera modificado?
Para realizar esta investigación, se necesitó de celulas madres embrionarias haploides de ratón, es decir, con una única dotación cromosómica, como los gametos. Además, se consideró de estudios anteriores que, la introducción de una célula madre embrionaria haploide de origen materno (a la que se habían eliminado ciertas modificaciones epigenéticas) en un ovocito de ratón, daba lugar a embriones viables, pero con ciertos defectos.
Por ello, en función del origen del embrión (materno o paterno), se evaluó qué modificaciones epigenéticas de impronta deberían ser eliminadas para no alterar la viabilidad y el desarrollo. Con ello, se llegó a la conclusión de que, para embriones de origen materno, deberían ser eliminadas las modificaciones epigenéticas de impronta de tres regiones del genoma y, para embriones de origen paterno, las modificaciones de siete.
Finalmente, se eliminaron las modificaciones epigenéticas de estas tres regiones en las celulas embrionarias haploides de origen materno y se introdujeron en un ovocito. De la misma manera, se eliminaron las modificaciones epigenéticas de las siete regiones en una célula madre embrionaria haploide de origen paterno y ésta se fusionó con un espermatozoide. La célula resultante se inyectó en ovocitos a los que se había eliminado previamente el núcleo.
En el caso de los embriones de origen materno, de 210 embriones generados, se consiguieron 29 viables que llegaron a la edad adulta. Solo algunos de ellos fueron fértiles. Sin embargo, aunque los embriones de origen paterno fueran viables, éstos murieron poco tiempo después de nacer.
Esta investigación aporta conocimiento acerca de los mecanismos moleculares que impiden la reproducción entre individuos del mismo sexo, sin embargo, es cierto que esta técnica tiene todavía una tasa de éxito muy baja, en el caso de los embriones de origen materno, y nula en el caso de los embriones de origen paterno. Además, cabe destacar que, tras comprobar la viabilidad de los embriones no se realizaron estudios acerca de los posibles defectos genéticos que éstos pudieran tener.
Plantear esta cuestión para la reproducción de personas del mismo sexo en humanos, todavía queda lejos pues, primero se requerirá una labor de investigación sobre qué genes están sometidos a impronta y de qué manera éstos podrían intervenir en la viabilidad y desarrollo del individuo, además de las limitaciones que tiene la técnica.
Link
https://revistageneticamedica.com/2018/10/22/reprogramacion-ratones-dos-madres/
Referencia
Li ZK1, Wang LY, Wang LB, Feng GH1, Yuan XW, Liu C, Xu K, Li YH, Wan HF, Zhang Y, Li YF, Li X, Li W, Zhou Q, Hu BY. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions. Cell Stem Cell. 2018 Nov 1;23(5):665-676.e4. doi: 10.1016/j.stem.2018.09.004. Epub 2018 Oct 11.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Generation+of+Bimaternal+and+Bipaternal+Mice+from+Hypomethylated+Haploid+ESCs+with+Imprinting+Region+Deletions
By Rosana Gabaldón (DGMol)
Las dos gemelas con el ADN modificado para hacerlas resistentes a la infección por VIH tuvieron tanto impacto por esto mismo motivo ya que, asegura la comunidad científica, todavía no se conocen todas las consecuencias de lo que esto conlleva. Además, se hizo sin un objetivo clínico ya que hay otras alternativas ya conocidas para evitar la trasmisión del VIH de padres a hijos. 
