Las mutaciones en el gen PIK3CA causan
malformaciones venosas y abren una vía a las terapias dirigidas
En una enfermedad tan grave como el cáncer,
uno de los oncogenes más frecuentemente mutados es PIK3CA, el gen que
codifica para la subunidad catalítica de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa). PI3K es una proteína esencial para la fisiología celular ya
que su función en la transducción de señales es necesaria para controlar el
crecimiento, proliferación y metabolismo celular. Las mutaciones en PIK3CA fueron
identificadas por primera vez en cáncer colorrectal y producen un incremento en
la actividad basal de PI3K que señalizará incluso en ausencia de estímulos.
Actualmente con las técnicas de secuenciación masiva de ADN sabemos que muchos
tipos de cáncer están caracterizados por la presencia de mutaciones en PIK3CA,
aunque principalmente se encuentran restringidas a tumores de origen epitelial (carcinomas).
Se descubrió mediante unos estudios totalmente
independientes con diferentes
modelos de ratón en el que se expresaba la mutación H1047R de PIK3CA, que
este oncogén causa malformaciones venosas (MVs). Las MVs son lesiones
vasculares, generalmente cutáneas, que se caracterizan por la dilatación y
sobre-crecimiento de los vasos sanguíneos de forma aberrante, produciéndose una
acumulación de sangre que queda retenida en estas lesiones. Las consecuencias
van desde la desfiguración de la zona afectada hasta complicaciones más serias
como el tromboembolismo. Actualmente no existen fármacos disponibles y la única
terapia consiste en la cirugía y/o escleroterapia. Se ha identificado que
mutaciones en PIK3CA son las responsables del 50% de los casos de MVs
que no son mutantes para TEK. También se ha revelado que la expresión de
una mutación activadora de PIK3CA en el endotelio hace que las
células endoteliales proliferen de manera descontrolada, lo cual posiblemente
refleje lo que ocurre durante la formación de las MVs, dada la importancia de
PI3K en la formación del endotelio. A nivel molecular, la sobre-activación
de PIK3CA en células endoteliales provoca un descenso en la expresión
de marcadores de especificación arterio-venosa, y de la secreción de las
citoquinas Platelet-derived growth factor subunit B (PDGF-B) y Angiopoietin 2
(ANG-2) que están implicados en la
diferenciación, maduración y estabilidad de los vasos, lo que sugiriere
que las mutaciones en PIK3CA llevan a un estado más inmaduro y menos
funcional de los vasos sanguíneos.
Este descubrimiento abre la puerta al uso de
inhibidores de PI3K en esta dolencia, los cuales se encuentran actualmente en
ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. En conclusión, se ha
identificado que una parte de las MVs están causadas por mutaciones activadoras
en el oncogén PIK3CA, y proponen un nuevo uso clínico para los inhibidores
de PI3K en pacientes que padecen esta dolencia. En un futuro cercano, estudios
adicionales ayudarán a comprobar si estas terapias son también efectivas en
otras anomalías vasculares (incluyendo tumores vasculares) caracterizados por
la presencia de mutaciones en PIK3CA.
Pubmed:
By Carlos Lorenzo de la Hoz
No hay comentarios:
Publicar un comentario