Se identifica un nuevo mecanismo de
resistencia a la quimioterapia gracias a la tecnología CRISPR/Cas9
Una de las estrategias quimioterapéuticas
basadas en la destrucción selectiva del ADN de las células cancerosas es el
“estrés replicativo”, es decir, la acumulación de ADN de cadena sencilla en
horquillas de replicación que están paradas. Si dicha acumulación es grande,
puede promover la rotura de las horquillas y con ello los eventos de
recombinación siguientes.
En mamíferos, el estrés replicativo es
detectado y suprimido por una cascada de señalización iniciada por la quinasa
ATR. Se propuso la hipótesis de que la inhibición de ATR por iATR debería ser
bastante nociva para las células cancerosas con altos niveles de estrés
replicativo.
Para identificar mutaciones que puedan
convertir a las células en resistentes a los iATR se utilizó la tecnología de
CRISPR/Cas9. Se obtuvo como resultado del estudio que la mayoría de las células
resistentes a los iATR tenían mutado el gen Cdc25A, es decir, que la
deficiencia de la proteína CDC25A hacía resistentes a las células al
tratamiento así como que su sobreexpresión aumentaba la sensibilidad de las
células a los iATR.
En relación al mecanismo por el que la pérdida
de CDC25A causaba resistencia a los iATR se observó se requería dicha proteína
para que la actividad de los iATR derivara en un efecto citotóxico.
Por otro lado se obtuvo que la inhibición de
ATR produce un aumento de CDC25A, lo que provoca la entrada prematura en
mitosis. Si no hay CDC25A la célula no puede entrar en mitosis, fase en la que
el estrés replicativo se traduce en roturas en el ADN con efecto citotóxico. Esto que explica su resistencia a los iATR. Para superar la resistencia a los iATR en las
células deficientes en CDC25A es necesario un tratamiento combinado con
inhibidores de WEE1, que provocan la entrada en mitosis.
Artículo
Ruiz S, Mayor-Ruiz C, et al. A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors. Mol Cell. 2016 Apr 5. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.006
By Celia Nuñez
Me parece muy interesante la noticia por dos cuestiones. Por un lado por la importancia que tiene la identificación del mecanismo de resistencia al estrés replicativo en sí. Y por el otro, porque la tecnología CRISPR/Cas9 no deja de sorprendernos con este tipo de descubrimientos.
ResponderEliminar