DESCUBIERTA UNA NUEVA ESTRATEGIA PARA REDUCIR LA NEFROTOXICIDAD DE OLIGONUCLEÓTIDOS ANTISENTIDO
Los oligonucleótidos antisentido (ASOs) son pequeños fragmentos de ácidos nucleicos de entre 8 y 20 nucleótidos, diseñados para silenciar RNAs mensajeros o RNAs no codificantes con un fin terapéutico. Se estudia la posibilidad de tratamientos basados en oligonucleótidos antisentido para diferentes enfermedades, pero en algunos casos se ha encontrado que son tóxicos debido a su acumulación en el riñón. La nefrotoxicidad se ha podido observar en ensayos clínicos incluso en sujetos sanos, por lo que se buscaba una forma de conseguir que los ASOs sean efectivos sin que se produzca esta acumulación.
Un grupo de investigadores japoneses ha propuesto una nueva estrategia en el diseño de oligonucleótidos que cambia su farmacocinética. Esta estrategia consiste en conjugar determinadas moléculas a los ASOs que sean capaces de disminuir su acumulación renal, sin afectar a su capacidad de silenciar genes. Se propusieron como posibles ligandos el colesterol y la N-acetilgalactosamina.
En este estudio, se tomó como diana terapéutica el mRNA de la apolipoproteína B (apo B), es decir, una diana terapéutica para un tipo de hipercolesterolemia familiar. Se planteó como ligando GalNac, ya que actúa como ligando específico para el receptor de la asialoglicoproteína (ASGPR), una proteína que se expresa en los hepatocitos, impidiendo así que los ASOs se acumulasen en otras células.
A la vista de que estos dos ligandos podrían resolver el problema de la nefrotoxicidad ligada a ASOs, por una parte, aumentando el tiempo que estos se encuentran en la circulación sanguínea, en el caso del colesterol, y por otra aumentando su especificidad por las células hepáticas, en el caso de GalNAc.
A la vista de los resultados, la doble conjugación de los ASOs con colesterol y GalNAc supone una buena solución al problema de la acumulación renal en diferentes tratamientos basados en oligonucleótidos antisentido. Sin embargo, es necesario testar esta nueva estrategia en modelos preclínicos que permitan observar los efectos en el riñón de forma más detallada.
Noticia
http://biotech-spain.com/es/articles/descubierta-una-nueva-estrategia-para-reducir-la-nefrotoxicidad-de-oligonucle-tidos-antisentido/
Referencias
Wada F, et al. Cholesterol-GalNAc Dual ConjugationStrategyforReducing Renal DistributionofAntisenseOligonucleotides. NucleicAcidTher. 2018 Jan; 28 (1): 50-57. doi: http://dx.doi.org/10.1089/nat.2017.0698
Robinson, R. RNAiTherapeutics: HowLikely, HowSoon?.PLoSBiol, 2004 Jan; 2(1): e28. doi:10.1371/journal.pbio.0020028
By María Rubio (DGMol)
Los oligonucleótidos antisentido (ASOs) son pequeños fragmentos de ácidos nucleicos de entre 8 y 20 nucleótidos, diseñados para silenciar RNAs mensajeros o RNAs no codificantes con un fin terapéutico. Se estudia la posibilidad de tratamientos basados en oligonucleótidos antisentido para diferentes enfermedades, pero en algunos casos se ha encontrado que son tóxicos debido a su acumulación en el riñón. La nefrotoxicidad se ha podido observar en ensayos clínicos incluso en sujetos sanos, por lo que se buscaba una forma de conseguir que los ASOs sean efectivos sin que se produzca esta acumulación.
Un grupo de investigadores japoneses ha propuesto una nueva estrategia en el diseño de oligonucleótidos que cambia su farmacocinética. Esta estrategia consiste en conjugar determinadas moléculas a los ASOs que sean capaces de disminuir su acumulación renal, sin afectar a su capacidad de silenciar genes. Se propusieron como posibles ligandos el colesterol y la N-acetilgalactosamina.
En este estudio, se tomó como diana terapéutica el mRNA de la apolipoproteína B (apo B), es decir, una diana terapéutica para un tipo de hipercolesterolemia familiar. Se planteó como ligando GalNac, ya que actúa como ligando específico para el receptor de la asialoglicoproteína (ASGPR), una proteína que se expresa en los hepatocitos, impidiendo así que los ASOs se acumulasen en otras células.
A la vista de que estos dos ligandos podrían resolver el problema de la nefrotoxicidad ligada a ASOs, por una parte, aumentando el tiempo que estos se encuentran en la circulación sanguínea, en el caso del colesterol, y por otra aumentando su especificidad por las células hepáticas, en el caso de GalNAc.
A la vista de los resultados, la doble conjugación de los ASOs con colesterol y GalNAc supone una buena solución al problema de la acumulación renal en diferentes tratamientos basados en oligonucleótidos antisentido. Sin embargo, es necesario testar esta nueva estrategia en modelos preclínicos que permitan observar los efectos en el riñón de forma más detallada.
Noticia
http://biotech-spain.com/es/articles/descubierta-una-nueva-estrategia-para-reducir-la-nefrotoxicidad-de-oligonucle-tidos-antisentido/
Referencias
Wada F, et al. Cholesterol-GalNAc Dual ConjugationStrategyforReducing Renal DistributionofAntisenseOligonucleotides. NucleicAcidTher. 2018 Jan; 28 (1): 50-57. doi: http://dx.doi.org/10.1089/nat.2017.0698
Robinson, R. RNAiTherapeutics: HowLikely, HowSoon?.PLoSBiol, 2004 Jan; 2(1): e28. doi:10.1371/journal.pbio.0020028
By María Rubio (DGMol)
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