CRISPR & Alzheimer

La edición del genoma in vivo en neuronas alivia síntomas del Alzhéimer en un modelo en ratón

Se han desarrollado nanopartículas con el sistema  CRISPR- Cas9 para modificar las células nerviosas en ratones. Se trabajó con complejos nanoscópicos compuestos por un péptido anafiláctico y los componentes del CRISPR, esto daba lugar a la formación de complejos esféricos capaces de atravesar la membrana de las células neuronales. 
El estudio iba enfocado a inhabilitar el gen Bace1, el cual codifica una enzima necesaria para la síntesis de péptidos beta-amiloides. El acúmulo de estos compuestos se sabe que está relacionado con el Alzheimer. Los resultados en ratones normales fueron una disminución de la expresión de Bace1, por lo que  decidieron ver su efecto en ratones modelos para el Alzheimer, en este caso los complejos fueron inyectados directamente en el hipocampo (relacionado con  la memoria) . 
Al igual que en los ratones normales, la expresión del gen Bace1 en  ratones modelo para el Alzheimer también fue menor tras la aplicación de los nanocomplejos. 
Esto abre la vía de estudios sobre terapia génica en una enfermedad compleja como lo es el Alzheimer, aunque al tratarse de la técnica del CRISPR-Cas9 le edición del genoma sería irreversible por lo que hay muchos parámetros a tener en cuenta antes de realizar ensayos en humanos. 

link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/05/crispr-alzheimer/
Referencia
Park H, et al. In vivo neuronal gene editing via CRISPR–Cas9 amphiphilic nanocomplexes alleviates deficits in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat Neuros. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-019-0352-0

By Isabel Llano González (GMed)

Medicina personalizada para las GRINpatías

Medicina personalizada para las GRINpatías, una enfermedad neuropediátrica rara (PROYECTO PRECIPITA)

Las GRINpatías son un conjunto de condiciones neurológicas que alteran el desarrollo, formación y función del cerebro. Mutaciones en los genes GRIN provocan una alteración de la transmisión excitatoria (en la cual está implicado el aa glutamato, mediándola) y de sus funciones pertinentes. Este grupo de investigadores han conseguido determinar que estas mutaciones provocan un cambio en la función de los receptores NMDA, puede ser que disminuya su función o que la aumente considerablemente. En cualquier caso, esto da lugar a un desequilibrio en la transmisión sináptica afectando a la fisiología neuronal. Esta pequeña variación tiene sin embargo unas consecuencias muy graves, tales como: discapacidad intelectual severa, encefalopatías pediátricas severas, profunda hipotonía, crisis epilépticas, etc.
Los investigadores se centraron en esta línea de estudio, ya que les pareció tremendamente importante como de afectadas se encuentran la función neuronal, los canales iónicos y los receptores para neurotransmisores. Pero, al ser una enfermedad rara (con un bajo número de pacientes) y con alta tasa de pacientes pediátricos, creyeron importante desarrollar un proyecto para poder aumentar la posibilidad de diagnóstico y creación de terapias realmente eficaces y, por tanto, mejorar la calidad de vida de los pacientes y de sus familiares. El proyecto de los investigadores (“Barcelona GRIN network”) se basaba en la creación de un algoritmo predictivo que permita anticipar las consecuencias funcionales de estas mutaciones de los receptores NMDA que vayan siendo identificadas por los futuros investigadores. Por lo tanto, es un proyecto bastante generoso y enfocado también a largo plazo, que no sólo va dirigido a enfermos con mutaciones de GRIN sino también a pacientes que carecen de diagnóstico, ya que se investigaría el origen genético de su enfermedad. 
El problema es que, a pesar de poseer el conocimiento y equipamiento necesarios para llevar las investigaciones a cabo, se necesita contratar a personal capacitado. Por lo tanto, se requieren donaciones para poder contratar a personal capacitado para realizar las investigaciones pertinentes. 
La investigación que se podría en marcha en ese mismo momento sería para estudiar la incidencia de las mutaciones de los genes GRIN de pacientes pediátricos. Mediante complejas técnicas basadas en experimentos de electrofisiología (patch-clamp).

link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/03/grinpatias/
Referencia
https://www.precipita.es/proyecto/medicina-personalizada-para-las-grinpatias-una-enfermedad-neuropediatrica-rara.html

By Andrea Paola Nuez  (GMed)

Síndrome de Opitz C

Síndrome de Opitz: nuevos avances para mejorar el diagnóstico genético de una enfermedad ultrarrara

Según afirman los expertos, en las enfermedades de éste calibre, la secuenciación juega un papel decisivo para el diagnóstico molecular y la exploración en aplicaciones terapéuticas.
En concreto las consecuencias de la enfermedad son tales como discapacidades físicas e intelectuales, siendo su base genética la dificultad del diagnóstico médico y la intervención terapéutica. En la revista Expert Opinion on Orphan Drugs, queda plasmado que esta enfermedad rara del neurodesarrollo puede considerarse un ‘síndrome privado’ de cada paciente.
La base genética no es igual en todas las personas que la manifiestan y además no se conoce el patrón de herencia de la misma. El uso de tecnologías de secuenciación masiva para alcanzar un diagnóstico genético preciso ha permitido conocer algunos de los genes implicados en la causa de la enfermedad, por ejemplo: ASXL1 y CD96.
Un estudio actual realizado por el Grupo de Genética Molecular Humana ha identificado dos mutaciones del gen PIGT en un paciente que en principio estaba diagnosticado con el Síndrome de Opitz C. En muchos casos el diagnóstico de un paciente a primera instancia puede ser incompleto y muy general.Este estudio realizado con la colaboración del Centro de Genética Clínica y la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia) y otras, ha refinado el diagnóstico molecular para que así sea más preciso en lo que refiere a la causa real de la enfermedad.La participación de la UB ha sido muy importante en el campo del diagnóstico genético de la afectaciones del neurodesarrollo atribuidas a la enfermedad de OpitzC, como es la identificación de mutaciones genéticas asociadas al DPH1. Esta es una enfermedad que afecta a individuos diferentes de Malta y el Yemen.
En un estudio publicado en el European Journal of Human Genetics, se ha evaluado la capacidad enzimática de la forma natural y mutada DPH1, mediante un ensayo bioquímico y un modelo computacional de ésta proteína.
Dentro de los retos científicos juega un papel importante la secuenciación del exoma o whole en los familiares, así como la colaboración internacional.

Link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/04/sindrome-de-opitz/
Referencia
Urreizti R, et al. DPH1 syndrome: two novel variants and structural and functional analyses of seven missense variants identified in syndromic patients. Eur J Hum Gen. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41431-019-0374-9

By Juan A Pérez (GMed)

Información adicional (otros genes)
https://es.paperblog.com/encuentran-el-gen-causante-del-sindrome-de-opitz-4375448/

Terapia para Distrofia miotónica: Cugamicina

Nuevo tratamiento que reconoce y degrada repeticiones en ARN tóxico implicado en distrofia miotónica en ratones

La distrofia miotónica es una enfermedad rara producto de una excesiva repetición de una secuencia CTG del gen DMPK. Las personas sanas tienen entre 5 y 35 copias de dicha secuencia, mientras que los enfermos pueden tener desde 50 hasta 4000 repeticiones en los casos mas problemáticos. Entre otros síntomas destacan los problemas cardíacos y debilidad muscular fruto del acúmulo de proteínas incorrectamente plegadas.
Un grupo de investigadores en Florida han logrado sintetizar un fármaco, la Cugamicina, compuesta por una molécula de unión a la secuencia de RNA y bleomicina que se encarga de cortar la secuencia. De tal manera que elimina estas secuencias perniciosas pero mantiene intacta la parte sana del gen.
El fármaco fue probado en ratones con distrofia miotónica de tipo I con resultados significativos (casi un 50% de mejoría en la relajación muscular) sin causar efectos secundarios aparentes. También se demostró su eficacia en miotubos de tejido muscular humano, por lo que quizá en un par de años podremos paliar los síntomas de esta rara enfermedad hereditaria.

Link
https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20190401-disney-muscular-dystrophy.html
Referencia
Alicia J. Angelbello et al Precise small-molecule cleavage of an r(CUG) repeat expansion in a myotonic dystrophy mouse model.
Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1901484116

By Álvaro Rasero (GMed)

Desarrollo de nuevas terapias contra la diabetes

Una anomalía genética clave para el desarrollo de nuevas terapias contra la diabetes

El descubrimiento de una nueva patología de origen genético causada por la deficiencia de una proteína revela nuevos mecanismos de regulación del metabolismo y con ello un nuevo enfoque de terapia para la diabetes.
Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) estudiaron el caso de tres hermanos que presentaban anomalías metabólicas en sangre inusuales, vieron altos niveles de ácido láctico y niveles muy bajos de metionina. El tratamiento clínico permitió controlar los niveles de ácido láctico, pero se desconocía las causas de las anomalías.
Hace poco la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y expertos del Instituto Karolinska (Suecia) realizaron un análisis genético que determinó la mutación en el gen que codifica para la proteína TXNIP. Es una proteína relacionada con el sistema de la tiorredoxina, sistema de protección frente al estrés oxidativo y necesario para la síntesis y mantenimiento de nuevo material genético. 
Esta mutación provoca la ausencia total de TXNIP y nunca había sido vista en humanos. En modelos animales se vio que podría ser una diana para el tratamiento de la diabetes, ya que el exceso de TXNIP esta asociado con problemas en la regulación de los niveles de azúcar en sangre.
Los investigadores usaron células aisladas de pacientes para examinar el sistema de la tiorredoxina y la capacidad de las células para metabolizar el azúcar. Determinaron que la ausencia de TXNIP conducía a un fallo general en el metabolismo del azúcar, concretamente en el uso del piruvato por parte de las mitocondrias. En próximos estudios los investigadores profundizarán en los efectos de la ausencia de TXNIP en los niveles del aminoácido metionina, e intentarán averiguar si hay alguna conexión entre los niveles de metionina y el metabolismo de glucosa.
El análisis detallado de las mitocondrias de las células de los pacientes reveló diferencias en su capacidad de utilización de distintos combustibles, pero sin afectar a su morfología y distribución.

Link
https://www.agenciasinc.es/Noticias/Una-anomalia-genetica-clave-para-el-desarrollo-de-nuevas-terapias-contra-la-diabetes
Referencia
Yurika Katsu-Jiménez, Carmela Vázquez-Calvo, Camilla Maffezzini, Maria Halldin, Xiaoxiao Peng, Christoph Freyer, Anna Wredenberg, Alfredo Giménez-Cassina, Anna Wedell and Elias S.J. Arnér. Absence of TXNIP in human gives lactic acidosis and low serum methionine linked to deficient respiration on pyruvate. Diabetes. Doi: 10.2337/db18-0557 

By Verónica Flores (DGMol)

Dos variantes genéticas determinan cómo los patógenos interactúan con el sistema inmunológico

Descubren por qué algunos niños son más propensos a la faringitis

Investigadores del instituto de Inmunología la Jolla (LJI) has descubierto la causa por la que algunos niños son más propensos a infección estreptocócica del grupo A o amigdalitis estreptocócica, que afecta a unas 600 millones de personas cada año. Algunos niños son propensos a la infección repetida y las investigaciones sugieren que la amigdalitis es una enfermedad multifactorial en la que se combinan aspectos inmunológicos y susceptibilidad genética permitiendo que el estreptococo A invada continuamente a ciertos individuos. 

Esta amigdalitis es una de las principales causas de extracción de las amígdalas en niños, además, datos sugieren que esta enfermedad aumenta el riesgo de enfermedades del tracto respiratorio superior a largo plazo. La faringitis estreptocócica se trata fácilmente con antibióticos pero, si no se diagnostica, puede llevar a complicaciones graves. "En Estados Unidos, rara vez vemos las consecuencias de no tratar estas infecciones", señala la especialista de enfermedades infecciosas Jennifer Dan. "Pero la faringitis recurrente es una gran preocupación en los países en vías de desarrollo porque los niños que no reciben antibióticos tienen un riesgo real de desarrollar fiebre reumática aguda o cardiopatía reumática, que es una causa importante de cardiopatía adquirida entre los adultos jóvenes en el mundo”.
Para descubrir por qué la recurrencia en ciertos niños los investigadores analizaron las amígdalas de niños con faringitis recurrentes y niños que se extirparon las amígdalas por otros motivos. Vieron una disminución significativa de los linfocitos B en los niños con faringitis recurrentes así como centros germinales más pequeños. En los centros germinales es donde los linfocitos B se unen a los linfocitos Th para comenzar la respuesta inmune. Todo esto se asocia a una respuesta de anticuerpos deficiente para la exotoxina pirogénica estreptocócica o SPE, una toxina presente en el genoma del Streptococcus A. 
Entre los niños con amigdalitis por Streptococcus del grupo A recurrente, la enfermedad era probable que se desarrollara en la familia, lo que sugiere un componente hereditario. Las pruebas revelaron dos variantes genéticas específicas en los antígenos leucocitarios humanos (HLA), que determinan cómo los patógenos interactúan con el sistema inmunológico: se asociaron con una mayor susceptibilidad a la amigdalitis recurrente.  Por tanto, tener una vacuna que prepare el sistema inmunológico por adelantado podría estimular una respuesta inmune protectora que pueda prevenir los ataques recurrentes de amigdalitis. 

Link 
https://www.tendencias21.net/Descubren-por-que-algunos-ninos-son-mas-propensos-a-la-faringitis_a45058.html
Referencia
Recurrent Group A streptococcus tonsillitis is an immunosusceptibility disease involving antibody deficiency and aberrant T follicular helper cells. J. M. Dan et al. Science Translational Medicine, 6 February 2019. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau3776.

By Sara Fernández (DGMol)

Mutaciones de PSEN1 y enfermedad de Alzheimer

Mutaciones de PSEN1 y enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA), es la causa más frecuente de demencia, y a día de hoy no hay un tratamiento efectivo para la misma. En un pequeño porcentaje, la EA viene causada por mutaciones genéticas en la Preselina 1 (PSEN1), Preselina 2 (PSEN2), o en la proteína precursora de amieloide (APP), que presentan un patrón de herencia autosómica dominante. 

En el primer grupo familiar que sufría de EA genética, ésta estaba causada por la mutación Glu280Ala en PSEN1. Sin embargo, quince años después, los investigadores del grupo de Neurociencias de Antioquia identificaron otro grupo familiar con demencia precoz pero con una mutación que hasta el momento no había sido reportaba (Ile416Thr).  Tras esto, se procedió a evaluar a todos los miembros de la familia. Entre los 93 individuos evaluados se detectaron 26 portadores de la mutación en el codón 416 (Ile416Thr), 4 de ellos presentaban deterioro cognitivo leve y 8 demencia. Además, se vio que la penetrancia de la enfermedad era dependiente de la edad. Aplicando los criterios del Colegio Americano de Genética Médica, se encontró que hay evidencia fuerte para concluir que esta mutación es causante de EA. 
Para confirmar el diagnóstico de EA se hizo un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) amieloide y PET Tau a 3 miembros de la familia, 2 portadores asintomáticos y 1 no sintomático, y este evidenció de nuevo que la patología responsable de la demencia en esta familia es la EA. 
Para identificar el origen genético de la variante Ile416Thr se realizó una secuenciación genómica de 31 individuos, distribuidos en 9 no portadores, 12 portadores asintomáticos y 10 portadores sintomáticos. Alrededor del locus de PSEN1 se encontró una combinación de alelos compartida por los 22 portadores y ausente en los no portadores. Haciendo una comparación de estos datos con los datos obtenidos en el proyecto 1000 genomas, se asoció la variación de PSEN1 en el codón 416 con la población africana. 

Link
https://revistageneticamedica.com/2019/03/28/alzheimer-psen1/
Referencia 
Ramirez Aguilar L, et al. Genetic origin of a large family with a novel PSEN1 mutation (Ile416Thr). Alzheimers Dement. 2019 Feb 8.

By Miguel Leal (DGMol)