Eliminación de un tipo de tumor de páncreas en ratones

Científicos españoles eliminan un tipo de tumor de páncreas en ratones
Mariano Barbacid ha presentado hoy los resultados de un estudio de ratones sobre el adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP), una forma muy agresiva de este cáncer y muy resistente a los tratamientos que se dan en la actualidad.
Mediante el desarrollo de ratones genéticamente modificados, han sido capaces de evaluar el efecto terapéutico de las dianas moleculares e identificar algunos efectos tóxicos que podrían ocurrir al inhibir estas dianas.

En menos de un 10% de los pacientes, el tumor puede ser eliminado quirúrgicamente debido a que éste se encuentra localizado, pero en el resto de los pacientes (<95%) no es tan sencillo, ya que la mutación iniciadora tiene lugar en el oncogén KRAS, a medida que se desarrolla el tumor se acumulan otras mutaciones en genes supresores tumorales, como TRP53, CDKN2A y SMAD4. 
Las dianas implicadas en la señalización del oncogén KRAS son dos: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la quinasa c-RAF. 
La eliminación de cada una de estas dianas por sí sola no produjo ningún efecto, sin embargo, al eliminar ambas dianas simultáneamente, gran porcentaje de los tumores dejaron de crecer y desaparecieron semanas más tarde.
Aunque es una gran noticia en el avance para el tratamiento de esta enfermedad, no podrá dar el salto a los humanos en un futuro inmediato debido a que existen muy buenos inhibidores de EGFR, pero no los hay con capacidad de bloquear la quinasa c-RAF.
También hay que mencionar que no todos los tumores respondieron a esta terapia, debido a la gran heterogeneidad que presentan los ADPs.

link
https://www.agenciasinc.es/Noticias/Cientificos-espanoles-eliminan-un-tipo-de-tumor-de-pancreas-en-ratones
Referencia
Blasco et al. Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.002

By Eduardo Romero (DGMol)

Identificación de las causas genéticas de la falta de sueño

Nueva investigación identifica las causas genéticas de la falta de sueño
Se ha descubierto varias partes de nuestro código genético que podrían ser responsables de causar una mala calidad y duración del sueño.
La colaboración internacional, dirigida por la Universidad de Exeter y publicada en Nature Communications, ha encontrado 47 vínculos entre nuestro código genético y la calidad, cantidad y oportunidad de cómo dormimos. El estudio examinó los datos de cerca de 90.000 participantes, que llevaban acelerómetros, los cuales son dispositivos usados ​​en la muñeca que registran los niveles de actividad continuamente. Los usaron de forma continua durante siete días.

Entre las regiones genómicas descubiertas se encuentra un gen llamado PDE11A. El equipo de investigación descubrió que una variante poco común de este gen afecta no solo cuánto tiempo duermes, sino también tu calidad de sueño. El gen ha sido identificado previamente como un posible objetivo farmacológico para el tratamiento de personas con trastornos neuropsiquiátricos asociados con la estabilidad del estado de ánimo y las conductas sociales.
El estudio además encontró que, entre las personas con la misma circunferencia de cadera, una circunferencia de cintura más alta resultó en menos tiempo para dormir, aunque el efecto fue muy pequeño.
También descubrieron que las regiones genéticas relacionadas con la calidad del sueño están relacionadas con la producción de serotonina, un neurotransmisor asociado con sentimientos de felicidad y bienestar. Se sabe que la serotonina desempeña un papel clave en los ciclos de sueño y está teorizada para ayudar a promover un sueño más profundo y reparador.
El grupo también encontró evidencia adicional de que el Síndrome de Piernas Inquietas está vinculado a un sueño más pobre debido a las variantes genéticas que encontraron asociadas a las medidas del sueño derivadas de los datos del acelerómetro.
link
http://www.exeter.ac.uk/news/research/title_711082_en.html
Referencia
Jones SE, et al. Genetic studies of accelerometer-based sleep measures yield new insights into human sleep behavior. Nat Comm. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-019-09576-1

 By Jorge Redondo (DGMol)

Edición genómica para la epidermólosis bullosa

Edición genómica para la epidermólosis bullosa
La epidermólosis bullosa distrófica recesiva (o piel de mariposa) es una enfermedad rara de fragilidad cutánea caracterizada por la formación de ampollas generalizadas, fibrosis y predisposición al desarrollo de cáncer de piel. 
Esta enfermedad está causada por mutaciones en el gen COL7A1, que codifica para el colágeno 7 (proteína necesaria para la adhesión de la dermis y la epidermis). En España existe una alta prevalencia de una mutación localizada en el exón 80 del gen. 
Un estudio publicado en la revista Molecular Therapy ha demostrado la viabilidad de una estrategia de edición genómica de alta eficacia y seguridad con la herramienta CRISPR/Cas9 en modelos preclínicos de esta enfermedad. Con este estudio se ha conseguido corregir un porcentaje superior al 80% de las células del paciente, lo que permite sentar las bases para una rápida traslación a la clínica. 

En este estudio se ha aplicado la herramienta CRISPR/Cas9 para eliminar de las células madre de la piel del paciente el exón 80 del gen COL7A1 que contiene la mutación patogénica, dando lugar a células con una variante funcional de la proteína colágeno 7. 
El trasplante de una piel portadora de células de pacientes corregida empleando esta técnica ha demostrado que se puede regenerar un tejido normal en un modelo preclínico fidedigno de la enfermedad. 
Se ha trasplantado en la espalda de un ratón la piel de un paciente con EBDR, que recrea una piel con ausencia de la proteína colágeno 7. Las células madres de la piel del paciente adquieren la capacidad de producir colágeno 7 cuando se elimina el trozo de gen en el que se encuentra la mutación. La piel editada se trasplanta a un ratón y se observa que se corrige la enfermedad. 
Hasta el momento las herramientas moleculares CRISPR/Cas9 carecían de los niveles de eficacia necesarios para una aplicación clínica realista en células madres adultas. Además de su eficacia, esta estrategia resultó segura debido a la ausencia de efectos indeseables sobre el resto del genoma. 

link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/09/edicion-genomica-epidermolisis/
Referencia
Bonafont J, et al. Clinically-relevant correction of Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa by dual sgRNA CRISPR/Cas9-mediated gene editing. Molecular Therapy. 2019. Doi  https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016%2819%2930093-0#%20

By Coral Sequedo Lima (GMed)

Caracterización clínica y mutacional de LLC

Caracterización clínica y mutacional de pacientes con leucemia linfocítica crónica con múltiples ganancias cromosómicas
Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación tanto en la sangre, como en la médula y en el tejido linfático de linfocitos B maduros. La técnica que más se utiliza para determinar las anomalías cromosómicas es FISH. Entre las alteraciones más observadas tras un estudio citogenético, se encuentras deleciones del brazo largo del cromosoma 13, un cromosoma extra en el par 12 y la deleción del brazo largo del 11, así como la deleción del brazo corto del 17.
En la identificación de un subgrupo reducido de pacientes con la enfermedad, en los que se observa una ganancia de cromosomas y un mal pronóstico, encontramos que de 1359 pacientes estudiados, 7 tenían células tumorales con ganancias de cromosomas. Por tanto se concluye que éstos poseen un cariotipo de tipo hiperdiploide. Esta enfermedad es poco frecuente, pero presentan un mal pronóstico. Es asintomática al diagnóstico, seis de los siete pacientes afectados con hiperdiploidia necesitaron tratamiento durante la enfermedad. En general la mayoría de los pacientes no requieren tratamientos. 
Algunos de los genes involucrados en respuesta al daño del ADN presentan alteraciones genéticas. Antiguos resultados describen que la hiperdiploidía se relaciona con la inestabilidad genética por los defectos en el gen TP53, por ello en los estudios posteriores se analizó el perfil mutacional de los enfermos de LLC con hiperdiploidía.
Tras la utilización de las técnicas de secuenciación masiva, se concluyó que más de la mitad de las mutaciones habían sido descritas en genes previamente asociadas con mal pronóstico en la LLC (ATM,TP53 ,NOTCH1…). Otras de las conclusiones que se extrayeron del estudio fue que la mayoría tenían deleciones o mutaciones en genes como TP53 o ATM.Cuando se compararon las mutaciones del grupo de pacientes con hiperdiploidía y el grupo control, se observó un porcentaje mayor de enfermos con mutaciones genéticas en respuesta al daño del ADN y que por tanto podrían resultar en una mayor inestabilidad genómica en estos pacientes.
En la Unión Europea el número de enfermedades de éste tipo aumentará, debido a la elevada esperanza de vida de la población. Se realizaran más estudios de investigación para profundizar en neoplasias como LLC. En el caso del grupo de pacientes con LLC, la muerte sintética de las células tumorales sería lo más favorable para ellos.

link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/08/leucemia-linfocitica-cronica/
Referencia
González-Gascón y Marín I, et al. 2016. Hyperdiploidy as a rare event that accompanies poor prognosis markers in CLL. European Journal of Haematology. doi: http://dx.doi.org/10.1111/ejh.12812.

By Juan Antonio Pérez Sánchez (GMed)

CRISPR & Alzheimer

La edición del genoma in vivo en neuronas alivia síntomas del Alzhéimer en un modelo en ratón

Se han desarrollado nanopartículas con el sistema  CRISPR- Cas9 para modificar las células nerviosas en ratones. Se trabajó con complejos nanoscópicos compuestos por un péptido anafiláctico y los componentes del CRISPR, esto daba lugar a la formación de complejos esféricos capaces de atravesar la membrana de las células neuronales. 
El estudio iba enfocado a inhabilitar el gen Bace1, el cual codifica una enzima necesaria para la síntesis de péptidos beta-amiloides. El acúmulo de estos compuestos se sabe que está relacionado con el Alzheimer. Los resultados en ratones normales fueron una disminución de la expresión de Bace1, por lo que  decidieron ver su efecto en ratones modelos para el Alzheimer, en este caso los complejos fueron inyectados directamente en el hipocampo (relacionado con  la memoria) . 
Al igual que en los ratones normales, la expresión del gen Bace1 en  ratones modelo para el Alzheimer también fue menor tras la aplicación de los nanocomplejos. 
Esto abre la vía de estudios sobre terapia génica en una enfermedad compleja como lo es el Alzheimer, aunque al tratarse de la técnica del CRISPR-Cas9 le edición del genoma sería irreversible por lo que hay muchos parámetros a tener en cuenta antes de realizar ensayos en humanos. 

link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/05/crispr-alzheimer/
Referencia
Park H, et al. In vivo neuronal gene editing via CRISPR–Cas9 amphiphilic nanocomplexes alleviates deficits in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat Neuros. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-019-0352-0

By Isabel Llano González (GMed)

Medicina personalizada para las GRINpatías

Medicina personalizada para las GRINpatías, una enfermedad neuropediátrica rara (PROYECTO PRECIPITA)

Las GRINpatías son un conjunto de condiciones neurológicas que alteran el desarrollo, formación y función del cerebro. Mutaciones en los genes GRIN provocan una alteración de la transmisión excitatoria (en la cual está implicado el aa glutamato, mediándola) y de sus funciones pertinentes. Este grupo de investigadores han conseguido determinar que estas mutaciones provocan un cambio en la función de los receptores NMDA, puede ser que disminuya su función o que la aumente considerablemente. En cualquier caso, esto da lugar a un desequilibrio en la transmisión sináptica afectando a la fisiología neuronal. Esta pequeña variación tiene sin embargo unas consecuencias muy graves, tales como: discapacidad intelectual severa, encefalopatías pediátricas severas, profunda hipotonía, crisis epilépticas, etc.
Los investigadores se centraron en esta línea de estudio, ya que les pareció tremendamente importante como de afectadas se encuentran la función neuronal, los canales iónicos y los receptores para neurotransmisores. Pero, al ser una enfermedad rara (con un bajo número de pacientes) y con alta tasa de pacientes pediátricos, creyeron importante desarrollar un proyecto para poder aumentar la posibilidad de diagnóstico y creación de terapias realmente eficaces y, por tanto, mejorar la calidad de vida de los pacientes y de sus familiares. El proyecto de los investigadores (“Barcelona GRIN network”) se basaba en la creación de un algoritmo predictivo que permita anticipar las consecuencias funcionales de estas mutaciones de los receptores NMDA que vayan siendo identificadas por los futuros investigadores. Por lo tanto, es un proyecto bastante generoso y enfocado también a largo plazo, que no sólo va dirigido a enfermos con mutaciones de GRIN sino también a pacientes que carecen de diagnóstico, ya que se investigaría el origen genético de su enfermedad. 
El problema es que, a pesar de poseer el conocimiento y equipamiento necesarios para llevar las investigaciones a cabo, se necesita contratar a personal capacitado. Por lo tanto, se requieren donaciones para poder contratar a personal capacitado para realizar las investigaciones pertinentes. 
La investigación que se podría en marcha en ese mismo momento sería para estudiar la incidencia de las mutaciones de los genes GRIN de pacientes pediátricos. Mediante complejas técnicas basadas en experimentos de electrofisiología (patch-clamp).

link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/03/grinpatias/
Referencia
https://www.precipita.es/proyecto/medicina-personalizada-para-las-grinpatias-una-enfermedad-neuropediatrica-rara.html

By Andrea Paola Nuez  (GMed)

Síndrome de Opitz C

Síndrome de Opitz: nuevos avances para mejorar el diagnóstico genético de una enfermedad ultrarrara

Según afirman los expertos, en las enfermedades de éste calibre, la secuenciación juega un papel decisivo para el diagnóstico molecular y la exploración en aplicaciones terapéuticas.
En concreto las consecuencias de la enfermedad son tales como discapacidades físicas e intelectuales, siendo su base genética la dificultad del diagnóstico médico y la intervención terapéutica. En la revista Expert Opinion on Orphan Drugs, queda plasmado que esta enfermedad rara del neurodesarrollo puede considerarse un ‘síndrome privado’ de cada paciente.
La base genética no es igual en todas las personas que la manifiestan y además no se conoce el patrón de herencia de la misma. El uso de tecnologías de secuenciación masiva para alcanzar un diagnóstico genético preciso ha permitido conocer algunos de los genes implicados en la causa de la enfermedad, por ejemplo: ASXL1 y CD96.
Un estudio actual realizado por el Grupo de Genética Molecular Humana ha identificado dos mutaciones del gen PIGT en un paciente que en principio estaba diagnosticado con el Síndrome de Opitz C. En muchos casos el diagnóstico de un paciente a primera instancia puede ser incompleto y muy general.Este estudio realizado con la colaboración del Centro de Genética Clínica y la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia) y otras, ha refinado el diagnóstico molecular para que así sea más preciso en lo que refiere a la causa real de la enfermedad.La participación de la UB ha sido muy importante en el campo del diagnóstico genético de la afectaciones del neurodesarrollo atribuidas a la enfermedad de OpitzC, como es la identificación de mutaciones genéticas asociadas al DPH1. Esta es una enfermedad que afecta a individuos diferentes de Malta y el Yemen.
En un estudio publicado en el European Journal of Human Genetics, se ha evaluado la capacidad enzimática de la forma natural y mutada DPH1, mediante un ensayo bioquímico y un modelo computacional de ésta proteína.
Dentro de los retos científicos juega un papel importante la secuenciación del exoma o whole en los familiares, así como la colaboración internacional.

Link
https://revistageneticamedica.com/2019/04/04/sindrome-de-opitz/
Referencia
Urreizti R, et al. DPH1 syndrome: two novel variants and structural and functional analyses of seven missense variants identified in syndromic patients. Eur J Hum Gen. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41431-019-0374-9

By Juan A Pérez (GMed)

Información adicional (otros genes)
https://es.paperblog.com/encuentran-el-gen-causante-del-sindrome-de-opitz-4375448/