Identificación Funcional de Nuevos Genes Reguladores del Transplante de Médula Ósea
El proceso que permite producir las distintas células sanguíneas a partir de una célula madre hematopoyética (HSC, del inglés Hematopoietic Stem Cell) se conoce con el nombre de hematopoyesis. El transplante de HSC actualmente es utilizado como tratamiento en distintos tipos de enfermedades hematológicas y en la recuperación de pacientes sometidos a quimioterapia. Además, este transplante es la única solución actual a enfermedades asociadas tanto a un fallo en la médula ósea, como a un fallo en el sistema inmune.
Al realizar un transplante de médula, es esencial que las HSC interaccionen adecuadamente con el nuevo entorno celular y se establezcan de forma estable, permitiendo su correcta división, diferenciación y generación de las células de la sangre, reconstruyendo así el sistema hematopoyético completo del receptor. Por lo tanto, una manera de mejorar los actuales protocolos de transplantes es conociendo los mecanismos moleculares que ocurren durante este proceso, y es allí donde este grupo de investigación centró su trabajo.
El proceso que permite producir las distintas células sanguíneas a partir de una célula madre hematopoyética (HSC, del inglés Hematopoietic Stem Cell) se conoce con el nombre de hematopoyesis. El transplante de HSC actualmente es utilizado como tratamiento en distintos tipos de enfermedades hematológicas y en la recuperación de pacientes sometidos a quimioterapia. Además, este transplante es la única solución actual a enfermedades asociadas tanto a un fallo en la médula ósea, como a un fallo en el sistema inmune.
El principal problema de este transplante la disponibilidad de donantes adecuados para los pacientes, ya que muchos de ellos fallecen durante la búsqueda, o se enfrentan al riesgo de sufrir complicaciones derivadas de un transplante que no resulta óptimo. Otro problema que se presenta es el número de células que se requieren para realizar un transplante, ya que hoy en día la expansión in vitro de las HSC no es posible, y estas sólo mantienen las propiedades que les permiten regenerar el sistema hematopoyético en el receptor durante un período de tiempo muy reducido. A pesar de que las nuevas tecnologías han permitido la obtención de células madre pluripotentes mediante la reprogramación de células ya diferenciadas, no ha sido posible la generación de HSC in vitro a partir de ellas.
Al realizar un transplante de médula, es esencial que las HSC interaccionen adecuadamente con el nuevo entorno celular y se establezcan de forma estable, permitiendo su correcta división, diferenciación y generación de las células de la sangre, reconstruyendo así el sistema hematopoyético completo del receptor. Por lo tanto, una manera de mejorar los actuales protocolos de transplantes es conociendo los mecanismos moleculares que ocurren durante este proceso, y es allí donde este grupo de investigación centró su trabajo.
Primero lograron identificar 51 genes candidatos a desarrollar un papel de importancia en el transplante de HSC. Utilizando la tecnología de shRNA (short-hairpin ARN), infectaron HSC de ratón con lentivirus, disminuyendo individualmente la expresión de cada uno de dichos genes. Luego, se transplantaron esas mismas células a ratones receptores con el objetivo de evaluar su efecto durante el transplante.
El análisis de la capacidad de repoblar que tenían estas células con los niveles reducidos de ARNm de dichos genes en un 70%, mostró que 17 de ellos cumplían un papel importante en el transplante de médula ósea, afectando la capacidad de las HSC para repoblar eficientemente las poblaciones celulares sanguíneas de los ratones receptores. La reducción de los niveles de ARNm de Arhgef5, Cadps2, Crispld1, Emcn, Foxa3, Fstl1, Glis2, Gpr56, Myct1, Nbea, P2ry14, Smarca2 y Sox4 en las HSC provocó una disminución en la capacidad de repoblar la médula ósea, lo que indica que estos genes son reguladores positivos para el transplante. En cambio, la expresión de Armcx1 y Gprasp2 es perjudicial para la capacidad repobladora de las HSC, ya que la reducción de sus niveles provocó un aumento en el potencial repoblador de la célula.
Los genes identificados manifestaron diferentes procesos moleculares y celulares involucrados en los transplantes de HSC. De acuerdo a los resultados, un grupo de ellos estaría implicado en el transporte de vesículas celulares, y en la regulación de proteínas receptoras de la superficie celular, modulando las interacciones entre las HSC con las distintas células del entorno, así como la transducción de señales que permiten su supervivencia. Otro grupo incluiría secreción de proteínas, como proteasas que actúen sobre la matriz celular, o que lo hagan como antagonistas de factores de inhibición. Por otro lado, el gen Arhgef5 estaría implicado en la formación de podosomas, que resultan esenciales para la migración y adhesión celular. Y por último, el gen Foxa3modularía la respuesta de las HSC al estrés.
De esta manera se pone en evidencia la importancia de la interacción entre las células transplantadas con el entorno en la médula ósea, para formar un entorno adecuado que permita la supervivencia, viabilidad y funcionalidad de las HSC transplantadas.
Enlace a Artículo: http://www.ncbi.nlm.
By Juan Ignacio Saborit Badano
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