Terapia génica para la Distrofia retiniana
Posible estrategia terapéutica para la amaurosis congénita de Leber tipo 10 se basa en contrarrestar los efectos del empalme en el gen CEP290 utilizando ARN antisentido o edición genética mediada por Cas9.
La amaurosis congénita de Leber tipo 10 es una distrofia en la retina grave, que conduce a la perdida de visión a una temprana edad. Se detecta en pacientes jóvenes con antecedentes familiares de enfermedad. Las causas de esta enfermedad son diversas mutaciones en el gen CEP290, codificante de una proteína que conecta el cuerpo celular a las células fotorreceptoras, y cuya ausencia provoca una una degeneración del segmento externo y por ende una fototransducción defectuosa. La mutación más común crea defectos de empalme en el gen.
Otras deficiencias de la retina como la amaurosis congénita de tipo 2 causada por una mutación en el gen RPE65 que codifica para una enzima isomerasa de la retina son tratadas con medicamentos basadas en el reemplazo génico que utiliza como vector un adenovirus. Este tratamiento no es eficaz en la amaurosis tipo 10 debido al gran tamaño del cDNA pues supera a la capacidad de carga del adenovirus.
Cideciyan et. al investiga sobre un método terapéutico en el cual se utiliza un ARNm denominado QR-110, que promueve la creación de proteína CEP290 correcta, para ello ha de unirse a la ubicación mutada en el pre-ARNm, y permite el corte y empalme normal. Este método se administra a través de inyecciones intravítreas en el ojo. El efecto de este medicamento requiere de re-administración frecuente a los pacientes a lo largo de toda su vida y por ende se está desarrollando métodos de administración a largo plazo.
Maeder et al busca una alternativa a este proceso mediante el uso de edición de genes a través de CRISPR-Cas9, que permite una modificación del genoma que tras una intervención precisa y permanente se puede llegar a detener la progresión de la enfermedad. Con la endonucleasa Cas9 se eliminará el defecto del gen que causa la enfermedad.
La investigación reportada por Cideciyan et al y Maeder et al, proporciona evidencias de una mejora en la ciliopatía congénita y en el fotorreceptor.
Link
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0346-1
Referencias
- Russel, S. et al. Lancet
- Cideciyan, AV et al. Nat. Medicina. http://doi.org/10.1038/s41591-018-0295-0 (2019).
- Maeder, ML et al. Nat. Medicina. http://doi.org/10.1038/s41591-018-0327-9 (2019).
- Gao, X. et al. Nature 553 , 217–221 (2018).
- Rees, HA & Liu, DR Nat. Rev. Genet. 19 , 770–788 (2018).
By Fernando Chamizo Gallego (GMed)
Posible estrategia terapéutica para la amaurosis congénita de Leber tipo 10 se basa en contrarrestar los efectos del empalme en el gen CEP290 utilizando ARN antisentido o edición genética mediada por Cas9.
La amaurosis congénita de Leber tipo 10 es una distrofia en la retina grave, que conduce a la perdida de visión a una temprana edad. Se detecta en pacientes jóvenes con antecedentes familiares de enfermedad. Las causas de esta enfermedad son diversas mutaciones en el gen CEP290, codificante de una proteína que conecta el cuerpo celular a las células fotorreceptoras, y cuya ausencia provoca una una degeneración del segmento externo y por ende una fototransducción defectuosa. La mutación más común crea defectos de empalme en el gen.Otras deficiencias de la retina como la amaurosis congénita de tipo 2 causada por una mutación en el gen RPE65 que codifica para una enzima isomerasa de la retina son tratadas con medicamentos basadas en el reemplazo génico que utiliza como vector un adenovirus. Este tratamiento no es eficaz en la amaurosis tipo 10 debido al gran tamaño del cDNA pues supera a la capacidad de carga del adenovirus.
Cideciyan et. al investiga sobre un método terapéutico en el cual se utiliza un ARNm denominado QR-110, que promueve la creación de proteína CEP290 correcta, para ello ha de unirse a la ubicación mutada en el pre-ARNm, y permite el corte y empalme normal. Este método se administra a través de inyecciones intravítreas en el ojo. El efecto de este medicamento requiere de re-administración frecuente a los pacientes a lo largo de toda su vida y por ende se está desarrollando métodos de administración a largo plazo.
Maeder et al busca una alternativa a este proceso mediante el uso de edición de genes a través de CRISPR-Cas9, que permite una modificación del genoma que tras una intervención precisa y permanente se puede llegar a detener la progresión de la enfermedad. Con la endonucleasa Cas9 se eliminará el defecto del gen que causa la enfermedad.
La investigación reportada por Cideciyan et al y Maeder et al, proporciona evidencias de una mejora en la ciliopatía congénita y en el fotorreceptor.
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https://www.nature.com/articles/s41591-019-0346-1
Referencias
- Russel, S. et al. Lancet
- Cideciyan, AV et al. Nat. Medicina. http://doi.org/10.1038/s41591-018-0295-0 (2019).
- Maeder, ML et al. Nat. Medicina. http://doi.org/10.1038/s41591-018-0327-9 (2019).
- Gao, X. et al. Nature 553 , 217–221 (2018).
- Rees, HA & Liu, DR Nat. Rev. Genet. 19 , 770–788 (2018).
By Fernando Chamizo Gallego (GMed)
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