Mutaciones
en el gen DONSON comprometen la estabilidad de la replicación y producen
enanismo microcefálico
Mutaciones en el gen DONSON producen
alteraciones en el proceso de replicación del ADN y dan lugar al desarrollo de
enanismo microcefálico en humanos, acaba de concluir un reciente trabajo
dirigido por la Universidad de Birminghan, la Universidad de Edimburgo, el
Kings College London y el King Faisal Specialist Hospital and Research
Centre de Arabia Saudí.
El
enanismo microcefálico primordial engloba una serie de trastornos humanos
caracterizados por el retraso en el crecimiento y la microcefalia. En los
últimos años, se han identificado diversos genes responsables de esta
condición, entre los que se encuentran genes que intervienen en la replicación
del ADN y genes que codifican proteínas implicadas en la estabilidad del
genoma. Sin embargo, el gen DONSON no había sido relacionado con este tipo de
trastornos.
Con el objetivo de identificar genes
responsables de causar enanismo microcefálico, los investigadores llevaron a
cabo análisis de exomas en los miembros afectados por la enfermedad en diversas
familias que no habían recibido un diagnóstico genético. En 29 de los
pacientes, el equipo detectó mutaciones en ambas copias del gen DONSON, un gen
del que se disponía de poca información hasta ese momento. Todas las mutaciones
encontradas llevaban a la alteración de la producción, función o localización
de la proteína codificada por DONSON.
A partir de varios experimentos, los
investigadores encontraron que DONSON es un componente de la maquinaria
responsable de la replicación del ADN en el interior de la célula y se encarga
específicamente de mantener la estabilidad de la horquilla de replicación que
se va formando cuando la doble hélice de ADN se abre para sintetizar las hebras
complementarias.
Además, el equipo analizó el efecto de las
mutaciones en DONSON en células de pacientes y demostró que las alteraciones en
la replicación llevaban a daños en el ADN y deficiencias en el ciclo celular.
Dichos errores podían repararse introduciendo copias normales del gen en las
células y favoreciendo su expresión.
Los mecanismos por los que la proteína DONSON
mantiene la estabilidad de la horquilla de replicación todavía no están claros.
Los investigadores tienen varias hipótesis al respecto, que deberán ser
evaluadas en estudios futuros, para obtener un mayor conocimiento de los
mecanismos de replicación del ADN y cómo su alteración está relacionada con las
enfermedades humanas.
“A pesar de que la replicación del ADN es un
proceso fundamental para la vida, todavía hay un montón de cosas que no
sabemos,” señala Grant Stewart, profesor del Instituto de Ciencias Genómicas y
del Cáncer en la Universidad de Birmingham. “Esta investigación arroja nueva
luz sobre los mecanismos subyacentes a la replicación de ADN, y el efecto que
tiene sobre la salud humana cuando este proceso no funciona de forma correcta.”
“La historia de DONSON es un ejemplo
remarcable de cómo la pérdida de una función celular muy básica puede resultar
en un fenotipo que oscila desde la letalidad embrionaria hasta la deficiencia
en el crecimiento del cerebro y el cuerpo, según la severidad de la mutación,”
señala Fowzan Alkuraya, investigador del King Faisal Specialist Hospital
and Research Center, y uno de los directores del trabajo.
Noticia
Referencia
Reynolds JJ, et al. Mutations in
DONSON disrupt replication fork stability and cause microcephalic dwarfism. Nat
Genet. 2017 Feb 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3790
By Tamara Díaz (GMed)
No hay comentarios:
Publicar un comentario