Identificada una potencial diana terapéutica para la enfermedad de
Huntington
En el trabajo publicado recientemente en la revista Nature
Chemical Biology, el grupo de David Rubinsztein (Cambridge Institute for
Medical Research) y Siena Biotech (Italia), tuvo como objetivo identificar
nuevos factores que por un lado fueran capaces de reducir la toxicidad de la
huntingtina y por otro lado permitieran el diseño de fármacos.
Para ello, se realizó un análisis a gran escala en el que se
silenciaron 5.623 genes empleando ARN de interferencia pequeño (siRNA). Estos
genes se seleccionaron entre todo el genoma en base a la posibilidad de
desarrollar moléculas capaces de modular su actividad para el desarrollo
fármacos. Un análisis automatizado de varios parámetros que evalúan la muerte
celular permitió seleccionar 257 proteínas que cuando se disminuía su expresión
reducían la toxicidad de la huntingtina en modelos celulares. Con el fin de
validar estos hits y además explorar su efectividad en modelosin vivo, se
realizó un segundo análisis en Drosophila melanogaster. Más comúnmente
conocida como la “mosca de la fruta”, es un modelo muy usado para el estudio de
enfermedades neurodegenerativas que permite realizar análisis genéticos con
relativa facilidad y rapidez. Estos estudios permitieron identificar una
proteína conocida como QPCT o glutaminil ciclasa, cuya inhibición reducía la
toxicidad de la huntingtina así como la formación de agregados intracelulares.
QPCT es una enzima con actividad glutaminil ciclasa. Cataliza la
formación de residuos de piroglutamato, una modificación postraduccional que
tiene lugar en residuos de glutamina o acido glutámico localizados en el
extremo amino terminal de proteínas o péptidos. En la enfermedad de Alzheimer,
QPCT se ha visto implicada en la formación de piroglutamato en el péptido
beta-amiloide de 42 aminoácidos, péptido que presenta un glutámico en amino
terminal. Esta modificación aumenta su hidrofobicidad y su tendencia a formar
agregados así como su toxicidad, por lo que la inhibición de QPCT es
actualmente objeto de estudio en la enfermedad de Alzheimer.
Dado que QPCT sólo modifica glutaminas en amino terminal, la extensión
de glutaminas de la huntingtina no podría ser modificada por QPCT, descartando
que QPCT actúe de manera directa sobre huntingtina. Además, observamos que QPCT
modulaba la agregación de otras proteínas con tendencia a formar agregados que
presentaban una extensión de polialaninas en lugar de poliglutaminas. Esto
indica que QPCT tiene un efecto general en la formación de agregados proteicos.
Un análisis detallado a nivel celular indicó que QPCT era capaz de regular la
expresión de una proteína con actividad chaperona, la alpha B-cristalina. Las
chaperonas son proteínas que se unen a otras proteínas y facilitan su correcto
plegamiento, lo cual explicaría que una inhibición de QPCT resulte beneficiosa
no sólo para Huntington sino también para otras enfermedades
neurodegenerativas.
Una vez descubierta la diana celular, en colaboración con Siena
Biotech, el paso siguiente fue diseñar inhibidores de QPCT. Empleando análisis in
silico y cribados in vitro, Siena Biotech desarrolló pequeñas
moléculas que inhibían QPCT de manera especifica. Seguidamente, se ensayaron
estas moléculas en varios modelos de la enfermedad, en los que la expresión de
un fragmento de la huntingtina con una extensión de poliglutaminas reproduce la
formación de agregados y toxicidad neuronal. Los inhibidores de QPCT resultaron
ser efectivos en reducir la agregación y toxicidad en cultivos celulares,
neuronas de ratón, moscas y peces cebra.
El siguiente paso sería optimizar estos compuestos químicos para poder
comprobar su efectividad y seguridad en modelos de ratón de la enfermedad. Dado
su efecto general en la regulación de chaperonas, la inhibición de QPCT puede
resultar beneficiosa no sólo en la enfermedad de Huntington sino también en
otras enfermedades neurodegenerativas. Asimismo, este trabajo demuestra la
utilidad de análisis genómicos a gran escala para identificar nuevas dianas terapéuticas
para el desarrollo de fármacos.
Referencia
by Marta solís
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