domingo, 10 de abril de 2016

PIK3CA como diana

Las mutaciones en el gen PIK3CA causan malformaciones venosas y abren una vía a las terapias dirigidas
En una enfermedad tan grave como el cáncer, uno de los oncogenes más frecuentemente mutados es PIK3CA, el gen que codifica para la subunidad catalítica de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa). PI3K es una proteína esencial para la fisiología celular ya que su función en la transducción de señales es necesaria para controlar el crecimiento, proliferación y metabolismo celular. Las mutaciones en PIK3CA fueron identificadas por primera vez en cáncer colorrectal y producen un incremento en la actividad basal de PI3K que señalizará incluso en ausencia de estímulos. Actualmente con las técnicas de secuenciación masiva de ADN sabemos que muchos tipos de cáncer están caracterizados por la presencia de mutaciones en PIK3CA, aunque principalmente se encuentran restringidas a tumores de origen epitelial (carcinomas).
Se descubrió mediante unos estudios totalmente independientes  con diferentes modelos de ratón en el que se expresaba la mutación H1047R de PIK3CA, que este oncogén causa malformaciones venosas (MVs). Las MVs son lesiones vasculares, generalmente cutáneas, que se caracterizan por la dilatación y sobre-crecimiento de los vasos sanguíneos de forma aberrante, produciéndose una acumulación de sangre que queda retenida en estas lesiones. Las consecuencias van desde la desfiguración de la zona afectada hasta complicaciones más serias como el tromboembolismo. Actualmente no existen fármacos disponibles y la única terapia consiste en la cirugía y/o escleroterapia. Se ha identificado que mutaciones en PIK3CA son las responsables del 50% de los casos de MVs que no son mutantes para TEK. También se ha revelado que la expresión de una mutación activadora de PIK3CA en el endotelio hace que las células endoteliales proliferen de manera descontrolada, lo cual posiblemente refleje lo que ocurre durante la formación de las MVs, dada la importancia de PI3K en la formación del endotelio. A nivel molecular, la sobre-activación de PIK3CA en células endoteliales provoca un descenso en la expresión de marcadores de especificación arterio-venosa, y de la secreción de las citoquinas Platelet-derived growth factor subunit B (PDGF-B) y Angiopoietin 2 (ANG-2) que están implicados en la diferenciación,  maduración y estabilidad de los vasos, lo que sugiriere que las mutaciones en PIK3CA llevan a un estado más inmaduro y menos funcional de los vasos sanguíneos.
Este descubrimiento abre la puerta al uso de inhibidores de PI3K en esta dolencia, los cuales se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. En conclusión, se ha identificado que una parte de las MVs están causadas por mutaciones activadoras en el oncogén PIK3CA, y proponen un nuevo uso clínico para los inhibidores de PI3K en pacientes que padecen esta dolencia. En un futuro cercano, estudios adicionales ayudarán a comprobar si estas terapias son también efectivas en otras anomalías vasculares (incluyendo tumores vasculares) caracterizados por la presencia de mutaciones en PIK3CA.

Pubmed:


By Carlos Lorenzo de la Hoz

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