Terapia génica y Alzhéimer

La terapia génica devuelve la memoria a ratones con alzhéimer temprano

El alzhéimer es la primera causa de demencia y, pese a afectar a unas 400.000 personas en España, aún no existe un tratamiento efectivo, debido a que se desconocen los mecanismos celulares que causan alteraciones en la transmisión nerviosa y la pérdida de memoria en las etapas iniciales de la enfermedad.

Investigadores del Instituto de Neurociencias de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) han descubierto un mecanismo celular implicado en la consolidación de la memoria y han logrado desarrollar una terapia génica que revierte la pérdida de memoria en etapas iniciales en ratones modelos de alzhéimer.

La terapia consiste en la inyección en el hipocampo, una región del cerebro importante para el procesamiento de la memoria, de un gen que provoca la producción de una proteína bloqueada en los pacientes con la enfermedad, la Crtc1 (CREB regulated transcription coactivator-1). La proteína restituida por la terapia génica permite desencadenar las señales necesarias para activar los genes implicados en la consolidación de la memoria a largo plazo.

Para identificar esta proteína, han comparado la expresión de genes en el hipocampo en ratones sanos controles y en ratones transgénicos que desarrollan la enfermedad. Mediante microchips de ADN han identificado los genes (transcriptoma) y las proteínas (proteoma) que se expresaban en uno y otro caso en diferentes fases de la enfermedad.

Los autores han observado que el conjunto de genes implicados en la consolidación de la memoria coincide con los genes que regula Crtc1. La alteración de este grupo de genes podría causar la pérdida de memoria en los estadios iniciales de la enfermedad de Alzheimer.

En las personas con la enfermedad, la formación de agregados de placas amiloides impide que la proteína Crtc1 actúe de manera normal. Cuando se altera la proteína Crtc1 no se pueden activar los genes responsables de la sinapsis o conexiones entre neuronas del hipocampo y el individuo no puede realizar correctamente tareas de memoria.

http://www.agenciasinc.es/Noticias/La-terapia-genica-devuelve-la-memoria-a-ratones-con-alzheimer-temprano
by María Calaco Mulero

25 de abril, dia del ADN

Celebrando el día del ADN

http://a100ciacierta.com/2014/04/25/celebrando-el-dia-del-adn/

y además doblemente celebrado porque un profesor (que lo fué) de nuestra Universidad ha sido el ganador del premio AC Gen contribuyendo con un excelente trabajo para ´homenajear' al ADN en su día ;)

Enhorabuena Alfonso!! (Alfonso Jiménez Sánchez, Catedrático de Genética de la UEx actualmente 'jubiloso')

http://www.dnachallenge.acgen.es/colaboradores.html

Maltrato & Epigenética

Maltrato infantil y riesgo de enfermedades en adultos
El maltrato infantil se asocia con aumento del riesgo de enfermedades en adultos, lo que sugiere que los procesos que actúan a largo plazo, tales como la regulación epigenética de la actividad de los genes, pueden estar involucrados. La metilación del ADN es un mecanismo fundamental en la regulación epigenética.

Se comprobó la hipótesis en 40 varones, comparando la metilación del ADN del promotor de todo el genoma en la sangre tomada contrastando los que sufrieron maltrato infantil con los que no, y se analizaron más de 20.000 genes y 489 microRNAs , utilizando MeDIP (inmunoprecipitación de ADN metilado ) por triplicado.

Se han encontrado 997 promotores de genes metilados  (311 hipermetilados y 686 hipometilados) en asociación con el abuso infantil y estos promotores fueron enriquecidos por los genes implicados en las vías de señalización celular claves, relacionados con la regulación y el desarrollo de la transcripción. El uso de bisulfito pirosecuenciación , el abuso asociado a la metilación ( MeDIP ) en el gen de la metaloproteinasa , PM20D1 , se validó y luego fue replicado en otros 27 hombres. La metilación asociada al abuso se observó en 39 microRNAs ; en 6 de estos, el estado hipermetilado era coherente con la hipometilación de sus objetivos de genes río abajo. Aunque distribuidos en todo el genoma, los promotores metilados diferencialmente asociados con el abuso de menores están agrupados en regiones del genoma de al menos una megabase . Las observaciones sobre el abuso infantil mostraron poca superposición con los patrones de metilación asociados con la posición socioeconómica.

En conclusión, nuestros perfiles de metilación del genoma a escala observados en el ADN adulto asociado con el abuso infantil justifican la exploración adicional de regulación epigenética como un mecanismo de mediación para los resultados de salud a largo plazo.
http://www.tendencias21.net/El-abuso-infantil-modifica-la-genetica-de-las-victimas_a17752.html
Artículos

http://www.biomedcentral.com/1755-8794/7/13
http://www.pnas.org/content/early/2013/04/24/1217750110.full.pdf+html
by Ana Mª García Remedio

Cáncer & Epigenética

Identificados factores epigenéticos asociados a un mayor riesgo de cáncer

Investigadores del Idibell demuestran que uno de cada cuatro tumores humanos presenta polimorfismos genéticos asociados con un mayor riesgo de cáncer que provocan un cambio epigenético. Dicho cambio modifica la expresión de los genes vecinos. En un 10% de los tumores humanos existe una historia familiar de la enfermedad asociada a mutaciones hereditarias en genes identificados. Los mayores ejemplos son los casos de poliposis en el intestino grueso asociados al gen APC y los de cáncer de mama asociado a los genes BRCA1 y BRCA2. En el 90% de casos restantes se cree que existe un mayor riesgo de desarrollar un cáncer en relación a variantes genéticas de menor potencia pero mayor frecuencia, que por ejemplo, doblan el riesgo de tener el tumor respecto a una persona que no posee este pequeño cambio, denominado polimorfismo.Se han realizado estudios buscando polimorfismos asociados a una mayor propensión a alguno de los tumores humanos más frecuentes. Estos análisis, llamados GWAS, han encontrado el problema de que muchas veces el diminuto cambio genético observado no parece tener ninguna actividad o función que explique por qué se asocia a más cáncer. La investigación demuestra que, en uno de cada cuatro tumores humanos, la existencia de polimorfismos genéticos asociados a un mayor riesgo de cáncer causan un cambio epigenético que cambia la expresión de los genes colindantes.Estos resultados permiten añadir los cambios epigenéticos como factor clave a considerar en la herencia del cáncer y la contribución del componente familiar a la enfermedad.

http://www.agenciasinc.es/Noticias/Identificados-factores-epigeneticos-asociados-a-un-mayor-riesgo-de-cancer?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+Noticias-Salud+%28Noticias+Salud%29
by Raquel Tejeda Diaz

Comportamiento y genes

BASE GENÉTICA DE LA MANÍA Y EL COMPORTAMIENTO MANÍACO

La revista Nature publicó en la semana del 25 de Octubre de 2013 un estudio sobre la base genética de la manía o el comportamiento maníaco; este comportamiento se encuentra asociado a patologías como el trastorno bipolar y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). En este estudio, liderado por Huda Zoghbi, de la Escuela de Medicina de Baylor (EE UU), apunta que las causas de este comportamiento pueden esconderse tras la sobreexpresión de gen SHANK3, un gen con un papel importante en la función cerebral.

«SHANK3 codifica una proteína que funciona en la sinapsis, el punto de comunicación entre las neuronas», explica Zoghbi a SINC. «Sus mutaciones y deleciones se han asociado con autismo, discapacidad intelectual y esquizofrenia. Y el aumento en la cantidad de SHANK3 podría ser también perjudicial para la función neuronal», añade. Sin embargo, a diferencia de las supresiones de SHANK3, hasta ahora no estaban claras las consecuencias de la sobreexpresión de este gen. El trabajo fue llevado a cabo primero en ratones y después en pacientes humanos, para garantizar la seguridad de los mismos. «Para nuestra sorpresa, los ratones que sobreexpresan SHANK3 presentan convulsiones y comportamientos maníacos como hiperactividad, hipersensibilidad a la anfetamina y ritmos circadianos anormales», subraya la experta.

Se llevaron a cabo análisis de manera más profunda, realizando ensayos bioquímicos y electrofisiológicos; estos indicaron que las neuronas de estos ratones tienen una actividad eléctrica anormal debido a los cambios en las sinapsis.  Posteriormente, los científicos identificaron dos pacientes humanos con trastornos neuropsiquiátricos, uno bipolar y el otro con TDAH, que tenían duplicaciones en la región cromosómica que contiene SHANK3. Más allá de la simple determinación de los síntomas asociados con la sobreexpresión de SHANK3, este estudio sugiere los cambios moleculares y celulares que conducen al desarrollo de la conducta maníaca y quizás al trastorno bipolar.

El trabajo identifica tratamientos que podrían ser de utilidad para las personas con trastornos neuropsicológicos relacionados con la sobreexposición de SHANK3.

Los autores evaluaron los efectos de los estabilizadores del humor en estos modelos de ratón y observaron que el valproato (un ácido graso con capacidades anticonvulsivas), pero no el litio, es capaz de revertir el comportamiento maníaco.

«Estos resultados mejoran la comprensión de los mecanismos que contribuyen a estos trastornos neuropsicológicos y el tipo de tratamientos que podrían ser apropiados», concluye Zoghbi. «Esta clase de análisis serán cruciales en el futuro para la selección apropiada de terapias para dichos trastornos».

 http://www.diariosalud.net/index.php?option=com_content&task=view&id=26018&Itemid=413

by Julian Tijerín Triviño

Cáncer de mama

Hallan dos genes modificadores del riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario

Aparece publicado en el último número de la revista “PLOS Genetics” un trabajo internacional firmado por 200 autores de 55 grupos. Liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicasa (CNIO), el hallazgo de dos nuevos genes capaces de modular el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario de las mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 muestra un mayor riesgo de desarrollar estos tumores.

Se trata ahora, de crear un test con todas las variantes genéticas que influyen en el riesgo de desarrollar un cáncer y a qué edad, de tal manera que pueda hacerse un perfil personalizado para cada paciente. Los defectos en estos genes pueden ser causa de miles de mutaciones diferentes y el efecto de éstas puede depender de otras variantes, como otros genes, y que puede referirse a una única base de entre las 3000 que integran el genoma. Estos rasgos se denominan SNPs (polimorfismos de nucleótido simple) y no inactivan el gen ni son patológicos pero puede ser importante cuando ya hay una mutación de riesgo.

Analizando cerca de 2000 mujeres se han descubierto 11 SNPs que inciden en el riesgo, en especial 2. Su influencia es solo del 1,12, muy pequeño, pero sí puede incrementar el riesgo individual de padecer un cáncer en una mujer portadora de una mutación.  

Los SNPs descubiertos están en dos genes, NEIL2 Y OGG1, justo donde buscaron. Para ello, los investigadores del CNIO validaron una hipótesis sobre el funcionamiento de BRCA1/2 que les llevó a buscar en los genes de una de las rutas de reparación del ADN. La célula cuenta con varias formas de reparar su ADN, y en una de ellas participan los genes BRCA1 y BRCA2 cuando son normales, sin mutaciones. En estos casos, si BRCA1 y BRCA2 no cumplen su tarea por defectuosos, entra en juego otra ruta de reparación, pero si ninguna de las dos funciona, la célula cancerosa muere. Así, los autores lanzaron la hipótesis de que en esta ruta alternativa de reparación podría haber SNPs moduladores de riesgo. Vieron que ambos genes intervienen en la iniciación del mecanismo de reparación alternativo a BRCA1/2 y además son genes básicos en eliminar de la célula los productos tóxicos generados por el estrés oxidativo. El resultado podría ser también de interés clínico, ya que uno de los tipos de fármacos eficaces contra el cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2, llamados inhibidores de PARP, actúan precisamente inactivando la ruta de reparación alternativa.  "Estos hallazgos podrían tener implicaciones no solo para determinar el riesgo, sino de cara al tratamiento de los portadores de mutaciones en BRCA1/2 con fármacos inhibidores de PARP", han concluido.

http://www.infosalus.com/salud-bienestar/noticia-hallan-dos-genes-modificadores-riesgo-desarrollar-cancer-mama-ovario-20140404092246.html

by Miriam Rol García