Regeneración del hígado & telomerasa

La regeneración del hígado está mediada por un conjunto de células madre que expresan telomerasa a niveles elevados

El hígado tiene la capacidad de regenerarse, pero hasta ahora no se conocía el origen de las células capaces de esta renovación.
Un estudio de Standford ha revelado que las células madre del hígado con niveles elevados de telomerasa intervienen en su regeneración.
La telomerasa es la enzima encargada de mantener la estructura de los cromosomas, evitando que los telómeros se acorten y, además, está activa en células madre y células del cáncer que han perdido el control del ciclo celular. En el hígado, la telomerasa es importante. Por un lado, si se bloquease su función, se induciría cirrosis hepática. Por el otro, su actividad excesiva puede llevar a cáncer hepático
Debido a esto, con el estudio se pretendía saber si la presencia de la actividad telomerasa podría utilizarse para identificar las células encargadas de la renovación hepática. 
Se detectó la existencia de hepatocitos que expresan telomerasa a niveles elevados, los cuales son responsables de repoblar el hígado tanto en condiciones normales como patológicas. Pero se vieron diferencias en ambas situaciones: En condiciones normales, los hepatocitos regenerados no se desplazan de unas zonas a otras. Sin embargo, cuando se trata de situaciones patológicas, la actividad de los hepatocitos con altos niveles de telomerasa aumenta y los hepatocitos regenerados pueden desplazarse a otras zonas para sustituir al tejido dañado.
Finalmente, al analizar el RNA de las células en las diferentes células hepáticas se observó que en las células con alta capacidad de repoblar se producía una disminución en la actividad de los genes relacionados con el metabolismo. Los investigadores plantean que las células que expresan telomerasa no son afectadas por subproductos propios del metabolismo que pudieran dañar el DNA. De esta forma, se favorece la transmisión del material hereditario mejor conservado. 
Los resultados ofrecen una explicación a la gran capacidad regenerativa del hígado que puede regenerarse por completo a partir del 25% del tejido. Además, ofrecen soluciones terapeúticas a posibles problemas hepáticos y plantean una posible relación con el cáncer de hígado.

Link
https://revistageneticamedica.com/2018/05/02/regeneracion-del-higado/ 
Telomerase-expressing liver cells regenerate the organ. http://med.stanford.edu/news/all-news/2018/04/telomerase-expressing-liver-cells-regenerate-the-organ.html
Referencia
Lin S, et al. Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature. 2018.
http://dx.doi.org/10.1038/s41586-018-0004-7

By Javier Gómez (DGMol)

SCN4A en el síndrome de muerte súbita del lactante

Mutaciones en el síndrome de muerte súbita del lactante
El síndrome de muerte súbita del lactante es la principal causa de muerte posneonatal en países desarrollados y conlleva la muerte repentina del bebé estando este sano. Este síndrome aparece con más frecuencia si el paciente presenta mutaciones asociadas a los músculos respiratorios.

En el estudio se estudió el gen SCN4A que codifica para una proteína del canal de iones sodio del músculo esquelético. Se encontró que determinadas mutaciones de este gen estaban presentes en algunos de los niños estudiados pero no en los controles, con lo que los investigadores sugieren que estas pueden estar relacionadas con un aumento en la susceptibilidad a este síndrome, aunque seguramente no sea esta la única causa. Se sabe además de casos en los que esta mutación no es letal. El autor del estudio, Michael Hanna, recalca la necesidad de más estudios sobre el tema y recuerda que no se sabe si los tratamientos farmacológicos ayudarían a reducir el riesgo de este síndrome.

Noticia 
https://nacionfarma.com/mutacion-genetica-estaria-relacionada-con-el-sindrome-de-muerte-subita-infantil/
Referencia
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30021-7/fulltext

By Fco Javier Villares (DGMol)

Terapia génica contra la beta talasemia

Terapia génica contra la beta talasemia
La beta talasemia es una enfermedad genética que conlleva un descenso en la producción de hemoglobina, lo que lleva a una deficiencia en el transporte de oxígeno y CO2 y por lo tanto a fatiga y otros síntomas derivados. Este es uno de los desórdenes genéticos más comunes en el mundo y, hasta ahora no existía un tratamiento eficaz más allá de las transfusiones de sangre con hemoglobina.

En un estudio que llevaron a cabo en colaboración dos universidades de EEUU, se obtuvieron células madre de los pacientes y se modificaron ex vivo con un vector que contenía el gen de la hemoglobina. Posteriormente estas células se reimplantaron en los pacientes previo tratamiento con quimioterapia para eliminar las células defectuosas. Tras 26 meses de estudio la mayoría de los pacientes dejaron de necisitar transfusiones y otros pudieron reducir su frecuencia, sin presentar ninguno de ellos complicaciones derivadas del tratamiento tras varios años de observación.

Noticia
https://nacionfarma.com/crean-terapia-genetica-para-combatir-enfermedad-de-la-sangre/
Referencia 
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705342

By Fco Javier Villares (DGMol)

Biopsia líquida & Cancer de endometrio

Nuevas biopsias líquidas para detectar de forma temprana el cáncer de endometrio o de ovario
Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han diseñado un método que permite detectar de forma temprana el cáncer de endometrio o de ovario a partir de muestras tomadas en la prueba Papanicolau.
La prevención y la detección temprana son dos objetivos principales en la lucha del cáncer.  Cuanto antes se detecte el cáncer, mayor probabilidad de utilizar tratamientos menos agresivos, lo que es importante en aquellos casos en los que la quimioterapia o radiación pueden comprometer la fertilidad, como son los cánceres ginecológicos.

En los últimos años, las biopsias líquidas se han presentado como una aproximación muy prometedora para el diagnóstico del cáncer. Esta técnica está basada en el análisis de los diferentes fluidos corporales, con el objetivo de detectar la presencia de células o material genético de origen tumoral que procedan de tejido tumoral. Estas células o ácidos nucleicos pueden ser diferenciados de las células y material genético de tejidos sanos en función de la presencia de mutaciones o perfiles característicos del cáncer. Y como son liberadas de los tumores en sus etapas iniciales, pueden detectarse incluso antes de que se manifiesten los síntomas de la enfermedad.
Los cánceres de ovario y endometrio constituyen las enfermedades ginecológicas más agresivas y letales en Europa y Estados Unidos, con una tasa de mortalidad muy elevada ya que en la mayoría de los casos los síntomas se manifiestan cuando la enfermedad ya está avanzada, lo que minimiza las posibilidades de tratamiento. 
La prueba de Papanicolau es uno de los métodos más habituales para detectar y prevenir el cáncer de cuello uterino. Consiste en tomar células del cuello uterino y analizar su morfología y características en un microscopio para determinar si son normales o muestran cambios que podrían estar relacionados con un proceso tumoral: se toma la muestra de células, se extienden sobre un portaobjetos y se prepara para su visualización o en un líquido preparativo para su posterior análisis.
Los investigadores utilizaron ADN extraído del fluido de la prueba de Papanicolau de 245 mujeres con cáncer de ovario, 382 mujeres con cáncer de endometrio y 714 mujeres sin cáncer. A partir de este ADN, mediante una técnica de amplificación del ADN que reduce la presencia de errores, los investigadores analizaron la secuencia de 139 regiones de 18 genes relacionados con el cáncer, así como la presencia de alteraciones en el número de cromosomas.
Los cánceres ginecológicos son responsables de aproximadamente 25.000 muertes por año y es debido a que muchos de estos tumores metastatizan antes de la aparición de los síntomas. Esto tiene como objetivo detectar estos cánceres de forma temprana, cuando son más curables.
Un 81% de las muestras de cáncer de endometrio y un 33% de cáncer de ovario fueron positivas a la presencia de mutaciones asociadas a estos tipos de cáncer y solo un 1.4 de las muestras de mujeres sin cáncer dieron positivas. Estos resultados se mejoraron utilizando muestras cervicales por un cepillo Tao que proporciona células de regiones más cercanas a los tejidos afectados dando así 93% de muestras de cáncer de endometrio y 45% de cáncer de ovario positivas y ninguna de los controles positivos.
La prueba de Papanicolau y el análisis de ADN tumoral libre en plasma mejoró la sensibilidad para detectar este tipo de cáncer un 63%.
Los resultados de este trabajo dejan a PapSEEK (nombre de la prueba) como una aproximación muy prometedora para detectar de forma temprana dos de los cánceres más agresivos de la actualidad. Amanda Nickles Fader, directora del servicio Kelly de Oncología Ginecológica del Hospital Johns Hopkins e investigadora principal del trabajo señala que la elevada mortalidad asociada a algunos cánceres ginecológicos hace que el rastreo sea una prioridad y son necesarias con urgencia nuevas aproximaciones de diagnóstico.

Noticia
https://revistageneticamedica.com/2018/04/19/biopsia-liquida-cancer-ovario/
Referencias
http://stm.sciencemag.org/content/10/433/eaap8793
https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/pap_test_fluids_used_in_gene_based_screening_test_for_two_gyn_cancers

By Claudia Huelva (GMed)

Neurodesarrollo & mutaciones en zonas reguladoras

Las mutaciones de novo en regiones reguladoras contribuyen a los trastornos graves del neurodesarrollo

El Instituto Nacional de Salud de Reino Unido junto con el Wellcome Trust Sanger Institute han creado el proyecto Deciphering Developmental Disorders (DDD), cuyo objetivo es desarrollar técnicas de diagnóstico de enfermedades del desarrollo desconocidas en niños a través de la secuenciación genómica. Hay un gran número de trastornos del desarrollo graves, que afectan al crecimiento, malformaciones, desarrollo intelectual, etc. que tienen un origen en mutaciones genéticas, tanto de los padres como en mutaciones novo. Este proyecto tiene como objetivo mejorar el conocimiento de las bases moleculares de estas enfermedades, para facilitar su diagnóstico y sus causas.

Han llegado a la conclusión de que la prevalencia de los desórdenes del desarrollo causados por mutaciones de novo oscila entre uno de cada 214 y uno de 448 nacimientos, según la edad de los padres. Han estudiado analizado los exomas de más de 4.000 familias con personas afectadas por desórdenes del desarrollo y lograron identificar mutaciones de novo en el 42% de los niños estudiados. Pero, además de las mutaciones en el exoma, los investigadores han podido concluir, a partir de un nuevo estudio con más de 8000 pacientes afectados por este tipo de enfermedades, que las mutaciones de novo en diferentes elementos reguladores de la expresión génica, como regiones intensificadoras o aquellas responsables de regular el procesado alternativo, contribuyen a los trastornos graves del neurodesarrollo. De hecho, hasta 140 niños, de las 8000 familias estudiados tienen mutaciones en los elementos reguladores. Los investigadores han descubierto que entre 1-3% de los pacientes no diagnosticados son portadores de mutaciones en regiones conservadas evolutivamente que son activas en el cerebro fetal. Esta estabilidad evolutiva sugiere que tienen un papel importante en el correcto desarrollo del cerebro.

Según Matthew Hurles director del proyecto, el paso siguiente que hay que da en la ivestigacion es “asociar los elementos reguladores individuales con trastornos específicos”. Esto será lo que permita conocer los mecanismos de estas enfermedades y avanzar hacia un auténtico diagnóstico genético. 

Noticia: First ‘non-gene’ mutations behind neurodevelopmental disorders discovered. http://www.sanger.ac.uk/news/view/first-non-gene-mutations-behind-neurodevelopmental-disorders-discovered

Referencia: Short PJ, et al. De novo mutations in regulatory elements in neurodevelopmental disorders. Nature. 2018 Mar 29;555(7698):611-616. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature25983.

By Clara López (GMed) Ivan Gutierrez & Laura González (DGMol)

GEDmatch & uso de la información genética

El asesino del Golden State detenido gracias a sitios web de almacenamiento de información genética

El pasado 25 de abril se detuvo a Joseph James DeAngelo de 72 años y antiguo oficial de policía, sospechoso de ser el asesino del Golden State al que se le considera autor de 13 asesinatos, 50 violaciones y alrededor de 100 hurtos ocurridos entre 1974 al 1986. Los investigadores confirmaron que el uso de estas webs que almacenan datos genéticos de sus usuarios fue esencial a la hora de resolver el caso.
Aunque no se concreta demasiado como se desarrolló la investigación una cosa parece haber quedado clara: los investigadores cogieron el ADN obtenido en uno de los escenarios del crimen y lo compararon con la vasta información genética almacenada en estas clases de páginas de personas que pagaron para saber sus ancestros familiares lejanos o si padecían ciertas enfermedades. Con ello consiguieron encontrar a familiares lejanos del asesino y elaborar una lista de sospechosos que condujo finalmente a Joseph.
Aunque no dan mucha información acerca de que paginas han utilizado el investigador jefe del caso declara que ha sido determinante el uso de GEDmatch.
GEDmatch al contrario que las otras páginas (como 23andMe) es gratuito y solo requiere que introduzcas la secuencia de nucleótidos de tu genoma (al contrario, también de otras páginas donde tienes que enviar muestras de saliva o células que ya no poseían lo investigadores). La página tiene un ejército de usuarios y voluntarios cuyo propósito es crear una base de datos de información genética que ayude a investigadores, familias que quieran saber su historia y ahora, recalcan los creadores, hasta ayudar a resolver casos. Sin embargo, esto implica que sea fácilmente accesible a terceros, de hecho, desde la propia página web advierten de la falta de privacidad que tendrá tu información genética.
Otras páginas de almacenamiento de información genética más privadas recuerdan que si es bajo una orden del juez están obligados a facilitar la información de sus usuarios a las autoridades.
Es por ello, que ha generado un cierto malestar en algunos defensores de intimidad  de las personas (como  privacy advocates ) que temen que tarde o temprano el gobierno pueda extralimitarse a la hora de utilizar esta información. Ademas desconfian de aquellas compañias que venden los datos a terceras personas ,que usualmente suelen ser farmacéuticas, pues pueden acabar finalmente en malas manos.

Noticia
https://www.scientificamerican.com/article/the-golden-state-killer-case-was-cracked-with-a-genealogy-website/
Respuesta de diferentes páginas web al problema de la privacidad:
https://customercare.23andme.com/hc/en-us/articles/212271048-How-23andMe-responds-to-law-enforcement-requests-for-customer-information
https://www.ancestry.com/cs/legal/privacystatement
https://www.gedmatch.com/policy.php

By Iván Gutiérrez (DGMol)

Tratamiento Williams-Beuren

El tratamiento con epigalocatequina-3-galato mejora la hipertrofia cardíaca y la memoria a corto plazo en un modelo murino del síndrome de Williams-Beuren

El síndrome de Williams-Beuren (SWB) es un trastorno del neurodesarrollo, el cual se debe a la deleción heterocigota de 26-28 gene contiguos en el cromosoma 7q11.23 que afecta a 1/7500-1/20000 recién nacidos.
Los afectados presentan discapacidad intelectual leve-moderada, hipersociabilidad, ansiedad, descoordinación motora y déficits de integración visuoespacial.

Los pacientes presentan una arteriopatía generalizada debido a la deficiencia de elastina, una proteína que se encuentra en la región delecionada. Estos pacientes suelen tener complicaciones cardiovasculares, e incluso muerte, y un riesgo de muerte súbita 25-100 veces mayor que la población general.
Para estudiar el fenotipo de la enfermedad y los efectos de los tratamientos, un buen modelo es el murino (ratones CD).
La epigalocatequina-3-galato (EGCG) se asocia con efectos terapéuticos de distintas enfermedades, puesto que tiene efectos beneficiosos por sus potentes efectos antioxidantes y por sus captadores de radicales libres, así como interacción en varias vías de señalización celular.
Se ha utilizado un tratamiento con EGCG en ratones CD para evaluar sus efectos en el fenotipo, tanto cardiovascular como neurocognitivo, de WBS.
El fenotipo cardiovascular está caracterizado por hipertensión e hipertrofia cardíaca por un aumento de la medida de los cardiomiocitos, y el neurocognitivo por hipersociabilidad, descoordinación motora, ansiedad, problemas en la memoria a corto plazo y en la memoria del trabajo. A nivel neuroanatómico se observa una reducción en el número de espinas dendríticas y una desorganización de los axones.
El tratamiento de EGCG es efectivo, no observándose hipertrofia cardiaca en el primer caso, y mejorando la memoria a corto plazo en el segundo.
También se ha comprobado que la alteración de la homeostasis del calcio en pacientes con SWB es relevante en estos fenotipos.

Noticia
https://revistageneticamedica.com/2018/04/27/epigalocatequina/
Referencia 
Ortiz-Romero P, Borralleras C, et al. Epigallocatechin-3-gallate improves cardiac hypertrophy and short-term memory deficits in a Williams-Beuren syndrome mouse model. PLoS ONE. 2018; 13(3):e0194476.  https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194476
Segura-Puimedon M, Sahún I, et al. Heterozygous deletion of the Williams-Beuren syndrome critical interval in mice recapitulates most features of the human disorder. Hum Mol Genet. 2014;23: 6481–6494. doi:10.1093/hmg/ddu368

By Alba Díaz (DGMol) & Celia Izquierdo (GMed)

Tratamiento cáncer de hígado

Un derivado de la vitamina A mata selectivamente las células madre del cáncer de hígado

Se ha descubierto que el retinoide acíclico, un compuesto artificial derivado de la vitamina A, previene la reaparición del carcinoma hepatocelular, la forma más común de cáncer de hígado. Además, en una investigación publicada recientemente, los científicos han descubierto que este compuesto se dirige a una clase de células madre cancerígenas, lo que les impide dar lugar a nuevos tumores.
Una de las razones de la alta letalidad de este cáncer es que tiene una alta tasa de reaparición. Como resultado, los investigadores han buscado formas de prevenirla, y se ha descubierto que el retinoide acíclico es efectivo para ello. 
Esto se explica porque las células tratadas comparadas con las células control tenían baja expresión de MYCN, un gen que a menudo se expresa en tumores y se correlaciona con un mal pronóstico.
Los experimentos con retinoide acíclico mostraron que la reducción en la expresión de MYCN conducía funcionalmente a una progresión del ciclo celular, proliferación y formación de colonias más lenta, y a una mayor muerte celular, implicando que la acción de este derivado en MYCN estaba frenando el crecimiento del cáncer. Los experimentos también revelaron que cuando se exponían a retinoides acíclicos, dependiendo de la dosis, las células madre cancerígenas se agotaban selectivamente. 
Esto proporciona pistas importantes para disminuir la recurrencia del cáncer y curar verdaderamente a los pacientes, por lo que actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 3 de retinoides acíclicos en Corea, Taiwán y Singapur para evaluar la capacidad del medicamento para prevenir la reaparición del carcinoma hepatocelular.

Noticia
https://medicalxpress.com/news/2018-04-vitamin-derivative-liver-cancer-stem.html
Referencia
Xian-Yang Qin el al., "Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid," PNAS (2018). http://www.pnas.org/content/early/2018/04/19/1802279115

By Carlos Galán (DGMol)