Cáncer de mama, 5 nuevos genes

Hallan cinco nuevos genes asociados al cáncer de mama

Un grupo investigadores dirigidos por Charlie Stratton, director del Instituto Sanger de Cambridge, han descubierto cinco nuevos genes asociados al cáncer de mama: MED23, FOXP1, MLLT4, XBP1 y ZFP36LT.

Para ello, han secuenciado el genoma completo de 560 individuos con cáncer de mama (cuatro hombres y el resto mujeres). El análisis de estos genomas reveló 93 conjuntos de genes que en el caso de producirse mutación pueden causar tumores. Doce de estas “firmas de mutaciones” consistían en sustituciones de bases y seis constituían reordenamientos de secuencias. Tres de las “firmas de reordenamiento”, caracterizadas por delecciones o duplicaciones en tándem, aparecían asociadas con deficiencias en los genes BRCA1 y BRCA2.

Los investigadores esperan que estos hallazgos supongan la puesta en marcha de una nueva vía de investigación y de futuros tratamientos más personalizados para tratar el cáncer de mama.

http://www.muyinteresante.es/salud/articulo/hallan-cinco-nuevos-genes-asociados-al-cancer-de-mama-601462454044

Artículo

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature17676.html

By Laura Bernardo

Nueva diana contra el Parkinson

La ruta autofágica como diana para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la degradación de neuronas de la sustancia nigra y la acumulación de agregados protéicos denominados cuerpos de Lewy.

La autofagia es un proceso por el cual se degradan acúmulos proteicos, orgánulos disfuncionales y otros componentes celulares. Este proceso se lleva a cabo mediante la acción conjunta de lisosomas y fagóforos, que al fusionarse forman un autofagosoma que degrada en su interior los compuestos defectuosos.  

Se ha observado la acumulación de autofagosomas en cerebros postmortem de enfermos de Parkinson. La evidencia mas clara de la relación entre este proceso y el Parkinson es la genética, ya que el fallo de genes tales como LRRK, GBA, Vps35, PINK1 y parkina impide la formación de estos autofagosomas y la degradación de los compuestos defectuosos, tal y como se explica en la imagen 1. La mutación en el gen que produce la α-sinucleína produce que se formen los acúmulos de esta proteína, principal componente de los cuerpos de Lewy.

PINK1 y parkina están implicados en la degradación de las mitocondrias defectuosas, lo que explica la presencia de estas en las neuronas de pacientes de Parkinson. Un mal funcionamiento de la autofagia produciria la acumulación de agregados y de orgánulos defectuosos, lo que llevaría a la muerte celular. 

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson podría tener un nuevo enfoque debido al descubrimiento de la relación de estos genes con la autofagia. Si se aplican tratamientos que aumenten la tasa de autofagia solamente en este tipo de tejido, la cantidad de acúmulos podria reducirse considerablemente y paliar la enfermedad. Ejemplo de compuestos que aumentan la tasa de autofagia son Rapamicina y su análogo CCI-779. 

http://revistageneticamedica.com/2016/04/26/ruta-autofagica-estrategias-terapeuticas-parkinson/

Artículo:

Rivero-Ríos P, et al. Targeting the autophagy/lysosomal degradation pathway in Parkinson’s disease. Curr. Neuropharmacol. 2016; 14(3): 238-249. doi: 10.2174/1570159X13666151030103027

By Antonio Arribas Sanz 

Parkinson: 11 candidatos

Un screening genético del Parkinson revela 11 mutaciones patogénicas

El avance ayudará a descifrar los mecanismos moleculares implicados en el origen de la enfermedad y sus subtipos clínicos para desarollar terapias que detengan los procesos neurodegenerativos.

Un equipo de científicos ha realizado un ‘screening genético’ detallado en pacientes afectados con enfermedad de Parkinson a través de la novedosa secuenciación genética en panel de última generación y de la técnica denominada Sanger sequencing.

La comunidad científica está realizando grandes esfuerzos en la identificación de nuevos genes candidatos que contengan variantes de riesgo relacionadas con la EP, y que nos orienten sobre las posibles rutas patogénicas responsables tanto de su origen como de sus distintos subtipos clínicos. El objetivo final que se persigue es el desarrollo de nuevas terapias que permitan detener los procesos de neurodegeneración, ya que los tratamientos actuales son sintomáticos o sustitutivos.

Los investigadores han logrado identificar 11 mutaciones patogénicas en los genes denominados GBA, LRRK2, PARK2 y PINK1. Uno de los hallazgos más interesantes ha sido el descubrimiento de una nueva mutación (p.R32S) en el gen VPS35, en un paciente afectado con EP de inicio temprano. Los análisis de simulación bioinformática 'in silico', cuya finalidad es la predicción de los posibles efectos patogénicos de las mutaciones a través de algoritmos matemáticos, estimaron que la mutación p.R32S podría ser dañina. Sin embargo, lo que no podemos asegurar que la mutación VPS35 p.R32S sea la causante de la EP en este paciente. El siguiente paso sería explorar la presencia de esta mutación en sujetos sanos y estudiar la segregación familiar de esta variante genética. Además, se deberían llevar a cabo estudios funcionales en modelos celulares para probar su patogenicidad. Este hecho causa que el diagnóstico se realice muchos años después del comienzo del proceso neurodegenerativo. Los marcadores genéticos descritos en este estudio tienen un alto potencial para el diagnóstico temprano de la EP.

El ‘screening’ genético realizado por los científicos permitiría identificar a los individuos portadores de mutaciones patogénicas antes de que aparezcan los síntomas motores de la enfermedad, siendo candidatos excelentes para ensayos clínicos. El análisis ayudaría a discriminar la verdadera EP idiopática con respecto a otros trastornos del movimiento que manifiestan síntomas parecidos, así como estratificar los distintos fenotipos clínicos que en un futuro podrían beneficiarse de una medicina personalizada.

http://www.diariovasco.com/sociedad/salud/investigacion/201604/27/screening-genetico-parkinson-revela-20160427100936-rc.html?ns_campaign=noticias-relacionadas&ns_mchannel=bottom&ns_source=real-sociedad&ns_linkname=noticia&ns_fee=0

Artículo

http://ac.els-cdn.com/S0197458015004777/1-s2.0-S0197458015004777-main.pdf?_tid=ef8f2b40-11da-11e6-9389-00000aacb361&acdnat=1462354450_447fce31ba05b096a3601a204d4d84e0

By Simón Tamayo

CRISPR & Quimioterapia

Se identifica un nuevo mecanismo de resistencia a la quimioterapia gracias a la tecnología CRISPR/Cas9

Una de las estrategias quimioterapéuticas basadas en la destrucción selectiva del ADN de las células cancerosas es el “estrés replicativo”, es decir, la acumulación de ADN de cadena sencilla en horquillas de replicación que están paradas. Si dicha acumulación es grande, puede promover la rotura de las horquillas y con ello los eventos de recombinación siguientes.

En mamíferos, el estrés replicativo es detectado y suprimido por una cascada de señalización iniciada por la quinasa ATR. Se propuso la hipótesis de que la inhibición de ATR por iATR debería ser bastante nociva para las células cancerosas con altos niveles de estrés replicativo.

Para identificar mutaciones que puedan convertir a las células en resistentes a los iATR se utilizó la tecnología de CRISPR/Cas9. Se obtuvo como resultado del estudio que la mayoría de las células resistentes a los iATR tenían mutado el gen Cdc25A, es decir, que la deficiencia de la proteína CDC25A hacía resistentes a las células al tratamiento así como que su sobreexpresión aumentaba la sensibilidad de las células a los iATR.

En relación al mecanismo por el que la pérdida de CDC25A causaba resistencia a los iATR se observó se requería dicha proteína para que la actividad de los iATR derivara en un efecto citotóxico.

Por otro lado se obtuvo que la inhibición de ATR produce un aumento de CDC25A, lo que provoca la entrada prematura en mitosis. Si no hay CDC25A la célula no puede entrar en mitosis, fase en la que el estrés replicativo se traduce en roturas en el ADN con efecto citotóxico. Esto que explica su resistencia a los iATR. Para superar la resistencia a los iATR en las células deficientes en CDC25A es necesario un tratamiento combinado con inhibidores de WEE1, que provocan la entrada en mitosis.

http://revistageneticamedica.com/2016/04/23/resistencia-quimioterapia-tecnologia-crisprcas9/

Artículo

Ruiz S, Mayor-Ruiz C, et al. A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors. Mol Cell. 2016 Apr 5. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.006

By Celia Nuñez

Ratones anoréxicos

Un modelo en ratón para estudiar la anorexia que combina genética, estrés y dieta

Unos investigadores de Columbia han desarrollado un modelo de anorexia en ratones. Relacionado con una variante genética, el estrés durante la adolescencia y la restricción calórica de la dieta, estos dos últimos casos relacionados con la epigenética.

La anorexia nerviosa es un trastorno alimentario caracterizado por el rechazo a los alimentos y reducción voluntaria de su ingesta, lo que lleva a una reducción en el peso, entre otros síntomas, que puede interferir con la salud e incluso llevar a la muerte. En la actualidad la anorexia nerviosa es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en las adolescentes, lo que hace necesario desarrollar aproximaciones terapéuticas efectivas.

Aunque no todos son necesarios o suficientes, está influida por factores genéticos, biológicos, psicológicos y socioculturales.

El modelo de los investigadores utilizaba hembras con predisposición genética a la enfermedad, portadoras de la variante BDNF-Val66Met, la cual codifica para un factor neurotrófico que interviene en el desarrollo de diversos circuitos neuronales, media en la influencia del estrés temprano en la severidad de la ansiedad y los síntomas depresivos durante la adolescencia, presentes también en una proporción importante de pacientes con anorexia.

Otro factor que influye en la anorexia es la presión social, algo que no era semejante que en humanos.

Además, los investigadores sometieron a las ratas a una dieta con restricción calórica.

Los resultados del trabajo muestran que un 40% de las hembras de ratón portadoras de la variante Val66Met, sometidas a aislamiento social durante la adolescencia y restricción calórica, se sometían a sí mismas a una restricción dietética que en algunos casos llevó a su muerte. La variante Val66Met sólo promueve el comportamiento anoréxico cuando el estrés y la restricción calórica se producen durante la adolescencia, y no cuando ocurre en la edad adulta.

El estudio, concluyen los investigadores, caracteriza las interacciones gen-ambiente durante la adolescencia, que podrían dirigir un comportamiento anormal ante la comida en algunos pacientes con anorexia nerviosa, y podría representar un prometedor sistema para identificar posibles dianas de intervención terapéutica.

http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog/2016/04/11/anorexia-like-condition-mice-triggered-combination-genetic-risk-stress-dieting/

Artículo

Madra M, Zeltser LM. BDNF-Val66Met variant and adolescent stress interact to promote susceptibility to anorexic behavior in mice. Transl Psychiatry. 2016 Apr 5;6:e776. doi: 10.1038/tp.2016.35.

By Simón Tamayo