La expansión clonal en células hematopoyéticas portadoras de
mutaciones en TET2 acelera el desarrollo de aterosclerosis
En muchas ocasiones se usan indistintamente los términos
aterosclerosis y arteriosclerosis para hablar de lo mismo. Si bien la
distinción entre las dos formas de nominación no está muy clara, conviene saber
que como arteriosclerosis se conoce al engrosamiento y endurecimiento
de la pared arterial, mientras que la aterosclerosis se refiere a la
acumulación de depósitos grasos en el interior de los vasos sanguíneos.
Los factores de riesgo cardiovascular influyen enormemente
en la aparición de este trastorno, que es muy frecuente en la población adulta.
La consecuencia de todo esto es que la circulación sanguínea
va quedando reducida de forma importante y, por lo tanto, existe un déficit en
el aporte sanguíneo a los órganos y tejidos del cuerpo humano, que no reciben
los nutrientes necesarios. En otras palabras, este hecho provoca las llamadas
enfermedades cardiovasculares, como son la cardiopatía isquémica, la enfermedad
cerebrovascular (ictus), la enfermedad arterial periférica y los aneurismas de
aorta. Este problema supone alrededor de 17 millones de muertes anuales en el
mundo, lo que representa aproximadamente una tercera parte de los
fallecimientos.
Las mutaciones somáticas en células hematopoyéticas suponen
un nuevo factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
La existencia de mecanismos fisiopatológicos independientes
de los factores de riesgo tradicionales (como sedentarismo,
hipercolesterolemia, predisposición familiar, hipertensión arterial, diabetes,
tabaquismo o alcoholismo) contribuyen al desarrollo de aterosclerosis y
enfermedades cardiovasculares (ECV) asociada, especialmente en la
población de adulta.
Estudios en humanos han asociado la presencia de estas
mutaciones en células sanguíneas con un aumento de la tasa de mortalidad
cardiovascular como consecuencia de una mayor incidencia de ECV
ateroscleróticas como infartos de miocardio o ictus. Esta observación sugiere
la existencia de una conexión inesperada y previamente desconocida entre
mutaciones somáticas en el sistema hematopoyético y el desarrollo de
aterosclerosis. Sin embargo, estos estudios humanos no permiten establecer una
relación causal o indagar en los mecanismos subyacentes. De hecho, estos
estudios epidemiológicos tampoco abordan el asunto de la direccionalidad:
¿contribuyen las mutaciones somáticas y la hematopoyesis clonal a la ECV
aterosclerótica o es la ECV aterosclerótica y la inflamación asociada un
mecanismo promotor de mutagénesis somática y/o hematopoyesis clonal? La
respuesta a estas cuestiones requiere de estudios preclínicos.
El gen TET2, que codifica para un regulador epigenético y es
uno de los genes más frecuentemente mutados en células sanguíneas de individuos
de avanzada edad. Este estudio sugiere que las mutaciones somáticas en TET2 observadas
en humanos contribuyen al desarrollo acelerado de ECV aterosclerótica.
Además, La aterosclerosis acelerada asociada a la perdida de
función de TET2 parece estar mediada por la generación de macrófagos con
propiedad pro-inflamatorias exacerbadas. Los macrófagos deficientes en TET2
exhibían una producción aumentada de la interleuquina 1 beta. A continuación,
con el uso de un inhibidor farmacológico (MCC950) se bloqueó el desarrollo de
la aterosclerosis acelerada observado en ratones portadores de células
deficientes en TET2. De hecho, este fármaco exhibió notables propiedades
ateroprotectoras en estos ratones, reduciendo la aterosclerosis en un 50%, en
contraste con un efecto modesto y no significativo estadísticamente en ratones
control, de en torno al 20%.
Este estudio sugiere que mutaciones somáticas en TET2
representan un nuevo factor de riesgo cardiovascular, que es además compartido
con múltiples neoplasias de células sanguíneas. Estos resultados son
especialmente relevantes en el contexto de la medicina personalizada, ya que
podrían proporcionar la base para el futuro desarrollo de estrategias
personalizadas para la prevención o el tratamiento de la ECV en individuos
portadores de mutaciones somáticas en este gen. En este sentido, los resultados
del estudio sugieren que el bloqueo de IL-1b o la inhibición del inflamasoma
NLRP3 podrían ser particularmente efectivos en estos individuos.
Noticia
Referencia
Fuster JJ et al. Clonal hematopoiesis
associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in
mice.Science. 2017 Feb 24;355(6327):842-847. doi: 10.1126/science.aag1381
By Mercedes Borrasca (GMed)
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