Retinosis pigmentaria, ZNF408

Identifican en dos familias españolas un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria

La retinosis pigmentaria constituye un grupo de distrofias de retina hereditarias poco frecuentes caracterizada por la pérdida progresiva de la capacidad visual como consecuencia de la muerte de las células fotorreceptoras. Es una enfermedad muy heterogénea tanto desde el punto de vista genético como clínico, y es la distrofia hereditaria de retina más común, con una prevalencia aproximada de una de cada 4.000 personas. Se han identificado más de 70 genes asociados con la retinosis, aunque todavía se desconoce la causa genética en casi la mitad de los casos.

Un equipo de investigadores españoles ha identificado un nuevo gen responsable de esta enfermedad. En el trabajo se han utilizado técnicas de secuenciación de todo el exoma para descubrir mutaciones en el gen ZNF408 en dos familias españolas no relacionadas entre sí y afectadas por la enfermedad. Describen, además, la localización de la proteína producto de este gen, sus efectos en la retina y el fenotipo clínico de los pacientes. Sugieren que el gen ZNF408 tiene un papel importante en el desarrollo del ojo, ya que puede cumplir funciones esenciales en el mantenimiento de la homeostasis de la retina, además de su papel en el desarrollo vascular. Este gen ya se había asociado previamente a otra patología ocular y ahora por primera vez se vincula a la retinosis pigmentaria.

Este gen podrá ser incluido en los paneles de diagnóstico genético para esta enfermedad, facilitando así el diagnóstico precoz, la identificación de portadores y la apertura de nuevas vías de investigación en su tratamiento. Las distrofias hereditarias de retina son un grupo numeroso y heterogéneo de enfermedades de diagnóstico muy complejo para las que no existe aún tratamiento eficaz pero que están generando gran cantidad de investigaciones y muy prometedoras opciones terapéuticas.

http://www.agenciasinc.es/Noticias/Identifican-en-dos-familias-espanolas-un-nuevo-gen-asociado-a-retinosis-pigmentaria

Referencia bibliográfica: Carmen Ayuso et al. "Whole Exome Sequencing Reveals ZNF408 as a New Gene Associated with Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa with Vitreal Alterations".Human Molecular Genetics (2015). (23 de abril, 2015) DOI: 10.1093/hmg/ddv140

By Nerea Centeno Simón

Regulación epigenética en las neuronas

Las neuronas alteran su ADN para regular la actividad sináptica

Recientes evidencias apoyan la intervención de mecanismos epigenéticos en el correcto funcionamiento del sistema nervioso mediante un estudio realizado por la Universidad John Hopkins, en el cual se ha analizado la demetilación del ADN en neuronas adultas del hipocampo y se ha encontrado que las neuronas alteran constantemente su ADN mediante este mecanismo en repuesta y para regular la actividad sináptica.

Puesto que la adición del grupo metilo es un cambio químico permanente, la demetilación del ADN pasa por cortar la citosina modificada y reemplazarla por otra citosina sin metilar, lo que conlleva un riesgo para la célula, ya que aumenta la vulnerabilidad a la introducción de mutaciones.

“Solíamos pensar que una vez alcanza su completa maduración, el ADN es completamente estable, incluyendo las marcas moleculares unidas a él para controlar sus genes y mantener la identidad celular”, indica Hongjun Song, director del trabajo. “Esta investigación muestra que algunas células realmente alteran su ADN todo el tiempo, simplemente para llevar a cabo sus funciones diarias”.

Concretamente, los investigadores evaluaron la función de las proteínas Tet, las cuales inician el proceso de demetilación a través de una ruta de reparación de roturas del ADN. Los resultados indican que la actividad sináptica regula la expresión de las proteínas Tet3, las cuales a su vez influyen en la actividad sináptica a través de su modulación de los niveles de ciertos receptores nerviosos.

Este mecanismo supone una nueva forma de regulación de la función nerviosa a través de la cual las neuronas pueden permanecer receptivas a las señales que las rodean. Si la actividad sináptica aumenta, se elevan los niveles de proteína Tet3 y con ellos la tasa de demetilación. En paralelo, Tet3 induce una disminución de receptores GluR1 en la sinapsis, reduciendo la actividad sináptica a los niveles previos. Así, Tet3 actúa como sensor y regulador epigenético de la actividad sináptica.

En consecuencia a los resultados obtenidos la siguiente pregunta que se formulan los investigadores es si la pérdida de la habilidad de las neuronas para reparar el ADN durante el proceso de demetilacion podría ser responsable de patologías cerebrales.
http://revistageneticamedica.com/2015/05/04/las-neuronas-alteran-su-adn-para-regular-la-actividad-sinaptica/

Referencia: Yu H, et al. Tet3 regulates synaptic transmission and homeostatic plasticity via DNA oxidation and repair. Nat Neurosci. 2015 Apr 27. doi: 10.1038/nn.4008.

by Virginia Díaz Acevedo

Herencia materna gen cromosómico RBP4

Un modelo de herencia para los defectos oculares congénitos producidos por mutaciones en el gen RBP4

Un trabajo realizado por la universidad UC Davis explica los mecanismos hereditarios en el cuál algunas mutaciones en el gen RBP4 da lugar a malformaciones oculares y proporciona un patrón de herencia causado por el genotipo materno.

El desarrollo del ojo está implicado en parte por un buen suministro de vitamina A. La deficiencia de esta vitamina puede ocasionar ceguera nocturna o visión reducida y también está asociada a malformaciones durante el embarazo.

Debido a esto, los investigadores analizaron tres familias en las que sus miembros estaban afectados por malformaciones oculares, caracterizado estas malformaciones por transmitirse por la vía materna.

Identificaron una región del cromosoma 10 en el cual se localizaba RBP4 implicado en el transporte de la vitamina A, por tanto, la región codificante del gen fue secuenciada en los pacientes dando lugar a la presencia de mutaciones que daban lugar a un cambio de aminoácido en la proteína.

RBP4 codifica para una proteína de unión a retinol, las mutaciones que se descubrieron reducen la habilidad de RBP4 de unir retinol por lo que no sólo hay menos retinol sino que las vías de entrada a la célula se encuentran bloqueadas.

Siguiendo el análisis, cuando se hereda de la madre las mutaciones de RBP4 dan lugar a malformaciones oculares mas graves porque existen proteínas mutantes procedentes de la madre y del feto.

Debido a estas mutaciones, crearon un nuevo suplemento que es una pastilla extra de vitamina A. Este suplemento está basado en una ruta alternativa independiente de RBP que libera otra forma de vitamina A llamada retinil éster.

Los investigadores también trabajaron para ver si este tipo de mecanismo podría estar implicado en otras enfermedades genéticas.

http://revistageneticamedica.com/2015/04/30/herencia-defectos-oculares-congenitos-rbp4/

Referencia: Chou CM, et al. Biochemical Basis for Dominant Inheritance, Variable Penetrance, and Maternal Effects in RBP4 Congenital Eye Disease. Cell. 2015 Apr 23;161(3):634-46. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.006.

by Miguel Contreras

Epigenética & Autismo

Diferencias epigenéticas en el esperma paterno y riesgo a autismo en la descendencia

Los trastornos del espectro autista (TEA) considerados enfermedades complejas, en las que contribuyen tanto factores genéticos como ambientales.

La epigenética podría constituir una pieza clave en la caracterización de los mecanismos que dan lugar a los TEA. Este hecho es apoyado por diferentes estudios previos en los que se han encontrado alteraciones en los patrones epigenéticos en cerebro y sangre en los pacientes con TEA.

Un estudio de la Universidad de John Hopkins ha evaluado la firma epigenética del esperma en padres con hijos con TEA y encontrado diferencias en aquellos con niños que desarrollaron síntomas tempranos de autismo.

El esperma paterno es más sensible a la exposición de agentes ambientales que los ovocitos maternos, por lo que los investigadores se plantearon si se podrían transmitir cambios epigenéticos relacionados con el autismo, de padres a hijos. “Si los cambios epigenéticos se transmiten de los padres a sus hijos, deberíamos ser capaces de detectarlos en el esperma,”

Analizaron 44 muestras de esperma de los padres de familias con un hijo con TEA y otro niño en camino. Estas familias participaban con un estudio destinado a determinar los factores que influyen en las primeras etapas, o incluso antes del diagnóstico de autismo. Un año después del nacimiento, los niños fueron evaluados de la presencia de síntomas tempranos de TEA y el ADN obtenido de las muestras de semen de los padres, analizado en cuanto al patrón de metilación a lo largo de todo el genoma.

El equipo encontró una fuerte relación entre la metilación de ciertas regiones del ADN del esperma de los padres y síntomas tempranos de los TEA en niños con un hermano con TEA. Las regiones con metilación diferente mostraban un enriquecimiento en genes relacionados con la neurogénesis, así como en el desarrollo neuronal, algunos de ellos asociados previamente al síndrome de Prader-Willi, que comparte algunos síntomas con el autismo. Además, una proporción significativa de las regiones metiladas de forma diferencial en relación con los rasgos autísticos mostró también cambios en la metilación en muestras de tejido cerebelar procedente de pacientes con TEA en comparación con las de controles.

Dado el pequeño tamaño de la muestra utilizada en el estudio, los resultados son, de momento preliminares. El siguiente paso del equipo será confirmar los resultados en un mayor número de familias.

http://revistageneticamedica.com/2015/04/24/epigeneticas-esperma-paterno-autismo/

Referencia: Feinberg JI, et al. Paternal sperm DNA methylation associated with early signs of autism risk in an autism-enriched cohort. Int J Epidemiol. 2015 Apr 14. pii: dyv028. Doi: 10.1093/ije/dyv028

by Jose A de Mera

Terapia génica SCID-X1

Efectividad de la terapia génica en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave ligada al X

La inmunodeficiencia combinada grave ligada al X (SCID-X1) constituye un desorden hereditario del sistema inmune, casi exclusivo de varones. Los pacientes tienen tendencia a infecciones recurrentes causadas por agentes infecciosos que no las provocarían en una persona sana. Por esta razón, una vez detectada los niños se mantienen en un ambiente estéril y protegido ("niños burbuja").

Una aproximación terapéutica para la enfermedad es trasplantar células madre al  paciente para que produzca sus propias células inmunes. Normalmente, el trasplante se realiza a partir de donantes compatibles (comparte los Ag leucocitarios humanos). Si no es posible se recurre a donantes parcialmente compatibles. Otra posibilidad, es realizar terapia génica reparando las mutaciones en el gen ILR2G (interleukin 2 receptor, gamma) responsables de la enfermedad. Para ello, se toman células de la médula ósea del paciente, se repara el ADN, y se vuelven a introducir en el paciente.

Un estudio (Blood), ha comparado la evolución de los pacientes con SCID-X1 con trasplante de donantes parciales y los sometidos a terapia génica, y se ha visto que estos últimos desarrollan menos infecciones y hospitalizaciones que los primeros. Con estos resultados se puede barajar las opciones  terapéuticas más optimas para otros pacientes en el futuro.

Los investigadores siguieron la evolución de los dos grupos de pacientes observando el desarrollo del sistema inmune y componentes clínicos (Nº de infecciones, hospitalizaciones, etc.). Los niños del grupo con terapia génica  presentaban mayor recuperación de las poblaciones de linfocitos T, mejor respuesta del sistema inmune y con una recuperación acelerada de las infecciones oportunistas que los que habían sido sometidos a trasplantes con donantes parcialmente compatibles.

Si los datos de seguridad del método se confirman a largo plazo, la terapia génica será igual o mejor que los trasplantes de células madre a partir de donantes compatibles. Touzot., El director del estudio comenta que “para los pacientes sin un donante perfectamente compatible, la terapia génica es la siguiente mejor aproximación.”

http://revistageneticamedica.com/2015/04/23/terapia-genica-scid-x1/

Referencia: Touzot F, et al. Faster T-cell development following gene therapy compared to haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of SCID-X1. Blood. 2015 Apr 13. pii: blood-2014-12-616003.

by Rafael Margareto Cebrián

Síndrome de Werner

Una vacuna contra el paso del tiempo

El paso del tiempo es un proceso inevitable para todas las personas del mundo. Sin embargo estudios recientes han demostrado que esto no es así sino que puede variar ya que hay especies como las moscas que duran 30 días mientras que los humanos son 90 años aunque ambos estén formados por los mismos materiales demostrando que no es un proceso inevitable sino que se puede parar o incluso revertirse. Un grupo de investigación  del instituto Salk de California y la academa china de las Ciencias en Pekín han podido no curar el envejecimiento sino entenderlo.

A partir del síndrome de Werner es una enfermedad rara que afecta a 1 de cada 20.000 personas que consiste en un envejecimiento prematuro del individuo. Este grupo de investigación demuestra que la causa genética es la mutación del gen WRN que provoca el envejecimiento prematuro al perturbar la organización geométrica del ADN de cada núcleo de cada una de las células. Son los interruptores que activan o reprimen grandes geografías genómicas según en qué tiempos y lugares. El envejecimiento es negociable en biología, y los científicos ya tienen una buena idea para pararlo, o incluso revertirlo.

La mutación que causa el síndrome de Werner conduce a la desorganización de la heterocromatina, y que ello es uno de las causas clave del envejecimiento. Lo que persigue no es una cura de la progeria, sino una vacuna del envejecimiento. No precisamente una enfermedad rara.

“Hemos identificado un mecanismo central del envejecimiento”, dice Izpisúa, “y es la desorganización de la heterocromatina, que ya sabemos que es reversible. El reloj de la biografía funcionando hacia atrás, como una máquina del tiempo de serie B. La B de biología.

Los pacientes de síndrome de Werner no suelen vivir mucho más allá de los 50 años. Pese a ello, sufren desde una temprana edad cataratas, diabetes de tipo 2, arterosclerosis, osteoporosis y cáncer: las enfermedades de la edad, solo que antes de tiempo. No es que las personas con Werner parezcan más viejas. Es que lo son, pese a todo lo que diga el calendario. Los científicos norteamericanos y chinos se han basado en cultivos de células madre embrionarias humanas, y han utilizado técnicas de edición genómica para inactivar el gen WRN. Han generado así un modelo celular en cultivo del envejecimiento. Las células se deterioran de la manera normal, pero a una velocidad acelerada.

http://elpais.com/elpais/2015/04/30/ciencia/1430408526_671344.html

Enlace del artículo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25931448

by Roberto Cintas

Generación células del páncreas

Halladas las instrucciones del genoma para generar células de páncreas

El páncreas es un órgano esencial para la vida, ya que controla el proceso de digestión y los niveles de azúcar en sangre, por lo tanto un error en su funcionamiento podría causar enfermedades como la diabetes que pude llegar a ocasionar graves problemas o incluso la muerte.

El presente estudio, realizado con peces cebra y llevado a cabo por un equipo internacional de investigadores con participación del Consejo Superior de Investigaciones científicas (CSIC) ha identificado el mecanismo de activación de los genes necesarios para la generación de células precursoras del páncreas (células madre). La posibilidad de regenerar células del páncreas a partir de células madre es un hallazgo significativo para la medicina que de conseguirse sería un gran alivio para los millones de pacientes que sufren enfermedades como la diabetes.

Esto es posible gracias a que se ha identificado el epigenoma de las células precursoras del páncreas humano, que son las que darán lugar a todos los componentes celulares del páncreas. Además se ha comparó el epigenoma de embriones humanos con las generadas en el laboratorio y se demostró su gran parecido.

Este estudio también demostró que una de las vías de señalización celular que están implicadas en el tamaño de los órganos es esencial para que los precursores pancreáticos tengan un correcto crecimiento.

http://www.agenciasinc.es/Noticias/Halladas-las-instrucciones-del-genoma-para-generar-celulas-de-pancreas

Referencia:

Inés Cebola et al. "TEAD and YAP regulate the enhancer network of human embryonic pancreatic progenitors". Nature Cell Biology, 2015.

DOI: 10.1038/ncb3160

by Laura Nevado