Nueva vía de reparación del DNA

Identificada una nueva vía de regulación en la reparación de roturas de doble cadena en el ADN de células humanas

Las roturas de doble cadena en el ADN representan una de las lesiones más peligrosas para las células humanas, ya que pueden provocar su muerte o generar reordenamientos cromosómicos que inicien o contribuyan al desarrollo tumoral. En un reciente estudio publicado en la revista DNA Repair, se ha identificado una nueva vía de regulación en la respuesta a las DSBs en el ADN de las células humanas. Se ha descubierto que tras la formación de las roturas, la proteína ATM modifica mediante fosforilación a la ADN polimerasa Polλ, lo cual es necesario para que desarrolle su actividad y contribuya al proceso de reparación de la lesión. De acuerdo con el papel de Polλ en la reparación de las DSBs producidas por la radiación ionizante, se ha comprobado que las células que no tenían niveles normales de expresión de Polλ reparaban las roturas de una manera mucho menos eficiente después de ser irradiadas. Los resultados sugieren que la fosforilación de Polλ por la proteína ATM es necesaria para que Polλ adopte una conformación espacial adecuada para interaccionar con el ADN y con el resto de proteínas que participan en el proceso de reparación de las roturas, y poder desarrollar su función con la eficiencia requerida.

Noticia

http://revistageneticamedica.com/2017/05/08/roturas-de-doble-cadena/

Fuente: Investigadores de la US y el CABIMER revelan una nueva vía de regulación en la reparación de roturas en el ADN. http://investigacion.us.es/noticias/2629 http://canalciencia.us.es/?p=3507

Referencia

Sastre-Moreno G, et al. Regulation of human Polλ by ATM-mediated phosphorylation during Non-Homologous End Joining. DNA Repair (Amst). 2017. 51:31-45. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.dnarep.2017.01.004

 By Moises López (GMed)

Expresión en zonas metiladas

Interpretación de los cambios epigenéticos en el ADN

Investigadores del instituto de Karolinska, han identificado como interaccionan factores de transcripción con en función de los cambios epigeneticos que sufre le ADN.

En función de dichos cambios epigenéticos los factores de transcripción se dirigirán a una u otra zona del genoma activándola.

Concretamente el estudio se centra en el estudio de la interacción de los factores de transcripción con las cisteínas metiladas. Normalmente las zonas del genoma donde existen cisteínas metiladas, están inactivas, debido a que se altera la unión con los factores de transcripción.

Este estudio lo que muestra es que hay factores de transcripción que si son capaces de interaccionar con las cisteínas metiladas, y expresar las protienas que codifica ese ADN en principio inhibido.

Estos factores de transcripción se encuentran relacionados con cánceres de próstata y colorrectal, asi como en el desarrollo embrionario.

Noticia

http://www.investigacionyciencia.es/noticias/la-interpretacin-de-los-cambios-epigenticos-en-el-adn-15262

Referencia

http://science.sciencemag.org/content/356/6337/eaaj2239

By Manuel Lucas

CRY1 & la fase de sueño

Una variante del gen CRY1 retrasa el reloj biológico interno y la fase de sueño 

La mayor parte de la población mundial presenta un ciclo de sueño de 24 horas, sin embargo, una pequeña proporción de personas, denominados noctámbulos presentan más actividad de la habitual por la noche. Suele estar relacionado con un diagnóstico de síndrome de la fase del sueño retrasada, que hace que estas personas, por ejemplo, no puedan dormir hasta altas horas de la madrugada. 

Un estudio de la Universidad de Rockefeller ha detectado una variante genética relacionada con características y alteraciones del sueño. Analizaron el material genético de un paciente que presentaba un ciclo de sueño con una duración media hora más larga de lo normal y encontraron cambios en el gen CRY1, ya anteriormente relacionado con el ciclo circadiano. 

Además observaron que otros 5 familiares de este que tenían problemas de sueño, también presentaban la misma variante, mientras que el resto de familiares que no presentaban estos problemas, no tenían la variante de este gen. Determinaron que la variante genética podría darse en la población con una frecuencia de 1 cada 75 individuos. 

Cabe destacar que el gen CRY1 también participa en otros procesos del ciclo circadiano como el hambre o regulación de niveles hormonales, etc; por lo que el equipo de investigación se ocupará en un futuro de ver cómo alteraciones de éste gen pueden afectar a diversos procesos del paciente. 

Noticia

http://revistageneticamedica.com/2017/05/03/reloj-biologico/ 

Referencias

Investigación original: Patke A, et al. Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder. Cell. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.027 

Fuente: Study identifies “night owl” gene variant. http://newswire.rockefeller.edu/2017/04/06/study-identifies-night-owl-gene-variant/ 

By Javier Martínez García (DGM) 

Flora intestinal & esclerosis múltiple

Nuevas pruebas vinculan la flora intestinal y la esclerosis múltiple

Una investigación, en la que ha participado la Universidad de Córdoba, ha descrito cómo la posible alteración en la flora intestinal se relaciona directamente con el desarrollo de la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

El equipo ha utilizado dos biomarcadores indicadores de cambios en la microbiota.

“Estos biomarcadores han servido para trazar el proceso en el que la alteración de la barrera intestinal desencadena el proceso inflamatorio que alterará la barrera hematoencefálica y terminará afectando al sistema nervioso y provocando daño neurológico”, señalan los autores.

A la hora de desarrollar la patología, no importa el sexo

En estudios previos ya se había vinculado la flora intestinal con la patología nerviosa, pero por primera vez se puede describir con detalle el comportamiento de los biomarcadores utilizados, los liposacáridos de membrana bacteriana y las proteínas LBP.

Una de las innovaciones del estudio realizado es que se ha logrado validar el modelo experimental habitual utilizado para el estudio de los procesos moleculares asociados a la esclerosis múltiple, en los que se utiliza la rata Dark Agouti, y asegurar que en él no se producen diferencias de sexo cuando se desarrolla la patología.

Noticia

http://www.agenciasinc.es/Noticias/Nuevas-pruebas-vinculan-la-flora-intestinal-con-la-esclerosis-multiple

Referencia

Escribano, BM; Medina-Fernandez, FJ; Aguilar-Luque, M; Aguera, E; Feijoo, M; Garcia-Maceira, FI; Lillo, R; Vieyra-Reyes, P; Giraldo, AI; Luque, E; Drucker-Colin, R; Tunez, I. "Lipopolysaccharide Binding Protein and Oxidative Stress in a Multiple Sclerosis Model". Neurotherapeutics. Volumen 14, febrero 2017, pages 199 – 211.

By Fco José Santos (DGMol)

iRNA para reducir el colesterol

¿Dos inyecciones al año para reducir los niveles de colesterol?

Los niveles altos de colesterol en sangre son uno de los principales factores de riesgo para algunas enfermedades cardiovasculares. En la actualidad existen fármacos como las elastincas que reducen sus niveles, pero la respuesta de los pacientes es muy variable por lo que se siguen 

buscando otras alternativas para regular los niveles de colesterol.

El gen PCSK9 codifica para una proteina que promueve la degradacion del receptor de lipoproteínas y previene que el colesterol de la sangre se elimine. Esta función lo convirtió en una diana para regular el colesterol, con la

idea de que disminuyendo su actividad se reducirían sus niveles.

Un reciente ensayo clínico realizado con 497 pacientes ha tenido muy buenos resultados.

Estos pacientes recibían un tratamiento con elastina pero seguían teniendo altos niveles de colesterol. En el ensayo se administró un ARN de interferencia denominado inclisiran dirigido frente al gen PCSK9.

El fármaco se administró por inyección subcutánea en una única dosis o en dos dosis diferentes separadas en tres meses. Se observó una reducción de los niveles de PCSK9 dos semanas después de iniciar el tratamiento, junto a una disminución de los niveles de colesterol en sangre. Por ejemplo 180 dias tras la única inyección se obtuvo una reducción del colesterol de entre el 27,9 y el 41,99%. Aunque la mayor reducción se obtuvo con las dos dosis, con una disminución del 47%.

Puesto que el inclisiran actúa sobre otras rutas moleculares a las reguladas por las estatinas, ambos tratamientos podrían ser combinados para obtener mejores resultados. Pero el inclistran tiene una gran ventaja sobre las elastinas, que es su efectividad a largo plazo, ya que solo serían necesarias dos dosis al año.

Ahora los investigadores planean realizar un seguimiento de los pacientes y observar si realmente reduce el riesgo de enfermedades asociadas a altos niveles de colesterol, pero los resultados son muy prometedores.

Noticia

http://revistageneticamedica.com/2017/04/27/inclisiran-colesterol/

Referencia

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615758

By Raul Castro (DGMol)

Alteraciones cromosómicas&Sistema inmunológico

LOS TUMORES CON ALTERACIONES CROMOSOMICAS  MAS GRAVES SON MAS RESISTENTES A LOS ATAQUES DEL SISTEMA INMUNITARIO

La presencia de anomalías cormósimcas aumenta la capacidad de las células tumorales para evadir el ataque del sistema inmunitario,  según un estudio de la Universidad de Harvard.

Las alteraciones en el número de cromosomas o de fragmentos de regiones cromosómicas son un rasgo frecuente en las células tumorales de muchos tipos de cáncer. Diferentes estudios apuntan  a que estas anomalías tienen un papel en el proceso tumoral. Aunque todavía no se conocen los mecanismos que relacionan las anomalías cromosómicas con características funcionales concretas del cáncer, como evasión frente al sistema inmunitario o la capacidad proliferativa.

Con el objetivo de determinar cómo pueden afectar las alteraciones cromosómicas a la progresión tumoral, se analizaron más de 5.000 muestras de 12 tipos de cáncer diferentes del Proyecto Genoma del Cáncer y estimaron un valor para las alteraciones cromosómicas encontradas.

El análisis de los datos revelo que un nivel elevado de anomalías cromosómicas correlaciona con un aumento en la expresión de diferentes genes relacionados con el ciclo celular y la proliferación, así como con una disminución de la expresión de genes relacionados con la respuesta inmunitaria citotóxica medida por aquellas células infiltradas en el tumor.

Utilizaron la información disponible de dos ensayos clínicos de inmunoterapia en pacientes con melanoma metastásico y estimaron que la presencia de alteraciones cromosómicas en el tumor correlación con una menor supervivencia de los pacientes tras el tratamiento. Además, la combinación del valor para las alteraciones cromosómicas y la carga mutacional del tumor, permite predecir mejor la supervivencia tras la inmunoterapia, lo que podría abrir el camino hacia un biomarcador de respuesta a inmunoterapia en estos pacientes.

Los investigadores concluyen que evaluar los niveles de las alteraciones cromosómicas somáticas en un tumor podría ser útil individualmente o en combinación con las estimaciones en la carga mutacional, para determinar que pacientes responderán con mayor probabilidad a las terapias basadas en bloqueos de puntos de control inmunitario.

Además, entender el mecanismo por el que la aneuploidía afecta a la infiltración de las células inmunitarias y la respuesta al bloque de puntos de control inmunitario podría proporcionar una vía de intervención terapéutica para mejorar la eficacia de las inmunoterapias actuales.

Noticia

http://revistageneticamedica.com/2017/01/28/anomalias-cromosomicas/

Referencia

http://science.sciencemag.org/content/355/6322/eaaf8399

By Beatriz Vaquerizo Benítez

Cromotripsis

Una carambola genética en una de sus células cura a una mujer enferma

“Lo más increíble de los milagros es que ocurren", decía un personaje del escritor británico G. K. Chesterton.

Una mujer de EEUU fue diagnosticada de síndrome de WHIM, una rarísima enfermedad congénita inmunodeficiente de la cual apenas existen 65 casos conocidos en el mundo. Este síndrome hizo que el hospital fuese su segunda casa durante casi 40 años debido a las infecciones que sufría, además de que su cuerpo estaba lleno de verrugas amenazando con degenerar en cáncer. Milagrosamente un día se curó.

Hoy, 20 años después del “milagro”, los científicos pueden explicar la “carambola” natural que curó a la señora.

Esta mujer había nacido con una mutación en el gen CXCR4, relacionado con las células madre hematopoyéticas, que afectaba a uno de los dos alelos, provocando que sufriese el síndrome de WHIM.

Lo que curó según los científicos a la paciente fue otro raro proceso: la cromotripsis (fenómeno en el cuál se producen decenas e incluso cientos de reordenamientos cromosómicos que ocurren en un solo evento catastrófico). Durante este proceso puede ocurrir casi cualquier cosa ya que el reordenamiento cromosómico es totalmente al azar, pero a la paciente le produjo la desaparición de su mutación y, por tanto, la de su síndrome.

El grupo de células que sufrieron la cromotripsis reemplazaron con el tiempo a las células que aún tenían la mutación, obteniendo como resultado la desaparición de síntomas en la paciente.

Se calcula que hasta un 2% de todos los cánceres están asociados a la cromotripsis pero esta es la primera vez que este proceso cura una enfermedad.

Noticia 

http://elpais.com/elpais/2015/02/05/ciencia/1423137442_823380.html

Artículo

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(15)00016-1?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867415000161%3Fshowall%3Dtrue

By Javier Lemus (GMed)